來源： 新浪醫(yī)藥新聞　 艾滋病是由一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒HIV（Human Immunodeficiency Virus）引起的疾病，WHO（世界衛(wèi)生組織）已經將其列為全球十大健康威脅之一。近年來，由于HIV的傳染性被過度妖魔化地報道傳播以及隨之而來的疾病歧視，使得無數(shù)人談“艾”色變，HIV患者也始終處于陰暗之中。 然而經過幾十年時間的發(fā)展，科學逐漸在與HIV的搏斗中占據(jù)上風。如今，HIV感染者若能在疾病發(fā)展早期被發(fā)現(xiàn)并進行規(guī)范的藥物治療，足以保持和正常人一樣的生活。在人類科學與HIV抗爭的漫漫歷史長河中，有無數(shù)個時刻值得銘記。在這期間，人類從對HIV束手無策，慢慢轉變?yōu)橛兴幙芍?，到如今抗HIV療法已是“遍地開花”，業(yè)內抗病毒藥物研發(fā)企業(yè)對于HIV藥物的研發(fā)亦是“爭奇斗艷”。 從單藥到雞尾酒療法 HIV藥物治療不斷進化 從HIV最早被發(fā)現(xiàn)到FDA批準第一款治療藥物，并沒有讓人們等待太久的時間。1987年，人類抗擊HIV的第一個武器——由GSK（葛蘭素史克）開發(fā)的核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）Retrovir（中文名：齊多夫定）通過快速審評在美國獲批上市，成為第一個抗逆轉錄病毒藥物，首次給HIV感染者帶來生存的希望，自此，HIV藥物治療也宣布正式開啟了1.0時代。 然而，第一代核苷類逆轉錄酶抑制劑顯然沒跟上HIV的疾病進程，研究發(fā)現(xiàn)癥狀一度得到控制的感染者，血液里的病毒水平很快就重新上升，而且病毒還會發(fā)生突變，以抵抗藥物作用，所以HIV藥物治療在當時還是難言樂觀。 如果說以齊多夫定引領的1.0時代是HIV治療的開拓期，那么隨后的2.0時代就是HIV藥物百家齊放的收獲期。 時間來到90年代中后期，F(xiàn)DA批準的HIV新藥數(shù)量開始迅速增加，除了核苷類逆轉錄酶抑制劑，以蛋白酶抑制劑（PIs）、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、融合抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI）等為代表的全新抗HIV機制逐漸涌現(xiàn)。你方唱罷我登臺，HIV治療在單藥治療選擇上一下子從捉襟見肘的困境中擺脫出來。也正是基于這一大背景，美籍華裔科學家何大一教授團隊提出了一種全新的聯(lián)合給藥策略——高效抗逆轉錄病毒療法（HAART），也就是后來俗稱的雞尾酒療法。 雞尾酒療法正是將一個蛋白酶抑制劑聯(lián)合兩個核苷類逆轉錄酶抑制劑的三藥聯(lián)合療法，以減少單一用藥產生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質量。由于其既可以阻止HIV病毒繁殖，又可以防止體內產生抗藥性的病毒，雞尾酒療法很快成為治療HIV的標準療法。 在這一重磅進展被揭曉之后，又是GSK抓住機會，成為了第一個吃螃蟹的廠商，其在1997年9月推出了Combivir（拉米夫定+齊多夫定）的組合療法，當時的臨床數(shù)據(jù)顯示Combivir與其它抗病毒藥物聯(lián)用，疾病進展和死亡率相比當時主流療法下降了近一半（9.6% vs 19.6%），這是革命性的突破，GSK又趁熱打鐵在2000年推出了第一個三復方療法Trizivir，在HIV治療藥物上一時風頭無兩。除了GSK，吉利德、默沙東、強生等一眾MNC也迅速加入對HIV雞尾酒療法的布局。 也正是在眾多雞尾酒療法的發(fā)展中，HIV藥物給藥也從每日多次變成了一日一次，再到半個月給藥一次，極大提升了治療依從性。更為重要的是，HIV治療也從1.0時代的迷茫期完成了完美蛻變，HIV逐漸變?yōu)榭煽氐穆约膊　?shù)據(jù)顯示，在這一階段全球HIV致死病例也從190萬下降到了近100萬，換句話說，不斷進化的HIV藥物拯救了數(shù)百萬生命。 以上數(shù)據(jù)梳理自美國NIH官網，版權所有 面對吉利德霸主地位 GSK是否有叫板資格？ 從上文以及上表中不難看出，GSK是HIV療法的先行者，其坐擁首個HIV治療藥物以及首個雞尾酒療法，這也奠定了GSK在早期HIV藥物市場的絕對霸主地位，在幾乎只有MNC巨頭進場的HIV賽道，GSK也將老對手們一個個穩(wěn)穩(wěn)地壓在身下。 然而GSK并沒有在頭把交椅之上坐穩(wěn)很久，2006年，隨著吉利德推出Atripla之后，憑借著其良好的臨床療效以及低成本，在短短的幾年時間吉利德就將GSK打的節(jié)節(jié)敗退。自此，吉利德正式取代GSK成為HIV市場的全球霸主，隨著2018年Biktarvy（中文名：必妥維）的橫空出世，在上市的第二年就席卷全球并達到了73億美元銷售額，一躍成為HIV藥王，必妥維也幫助吉利德一度占據(jù)了全球HIV藥物市場份額的60%以上，根據(jù)吉利德2021年第一季度財報顯示，必妥維仍舊保持著8%的高增長率，就目前來看暫時還沒有藥物能夠撼動其地位。 2011-2020年全球HIV市場主要品種銷售額（單位：百萬美元） 相比而言，GSK在近些年的狀況就顯得有些悲催，盡管擁有Triumeq（2020年銷售額：29.6億美元）這樣的重磅炸彈類藥物，但其增長率難言樂觀，今年第一季度的銷售額更是同比下跌了23%。但顯然，GSK不會選擇坐以待斃，在今年年初，GSK就收獲了一款可能引領HIV治療新時代的重磅藥物——Cabenuva。 Cabenuva是目前首款也是唯一一款可以完整治療HIV-1感染的長效注射藥物，其可以實現(xiàn)每個月給藥一次，換句話來說，Cabenuva完成了HIV患者僅需每月注射一次的歷史性突破。當然，吉利德在長效療法上也有深入布局，其開發(fā)的Lenacapavir可以讓患者實現(xiàn)6個月注射一次，即一年僅需兩次注射給藥，上個月底吉利德也宣布正式向FDA遞交了Lenacapavir的新藥上市申請，不出意外Lenacapavir將在明年初獲批面世。此外，默沙東開發(fā)的Islatravir的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)良好，和上兩者不同的是，Islatravir為每月口服給藥一次，在依從性上表現(xiàn)更佳。 對此GSK方面表示了其樂觀看法，據(jù)GSK預測，Cabenuva在未來幾年的銷售峰值將會達到70億美元，其也自信地表示目前GSK在新一代長效給藥方面至少領先其他競爭對手五年的時間。劇本好像又是如此熟悉，GSK掌握了革命性技術并率先發(fā)力，只不過這次的GSK成了挑戰(zhàn)者，手握一手好牌的GSK能否順利吹響反攻號角，吉利德又將如何見招拆招，日后也將自有定論。 2021年本土HIV新藥研發(fā)捷報頻傳 未來將向進口藥物發(fā)起沖擊 2021年對于中國本土HIV新藥開發(fā)來說是具有革命意義的，6月25日，由艾迪藥業(yè)開發(fā)的1類新藥艾諾韋林片正式獲得NMPA批準上市，其為第三代NNRTIs。根據(jù)艾諾韋林的Ⅲ期臨床研究試驗結果顯示，其抗病毒有效性與對照組的依非韋倫相當，而依非韋倫在國內的市場份額高達9.32億。在未來，艾諾韋林將正式對包括默沙東在內的多家進口廠商發(fā)起沖擊。 緊接著在上周，真實生物的1類新藥阿茲夫定片也獲NMPA批準上市，其是首個HIV病毒逆轉錄酶與輔助蛋白 Vif 雙靶點抑制劑藥物，能夠選擇性進入HIV-1靶細胞外周血單核細胞中的CD4細胞或CD14細胞，發(fā)揮抑制病毒復制功能，盡管憾失首個國產抗艾口服藥之位，但阿茲夫定憑借著更為廣闊的適應癥，未來也更被看好。 根據(jù)中商產業(yè)研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中國抗艾滋病治療藥物市場規(guī)模已從2013年的7.9億元增至2018年的20.2億元，預計2023年市場接近50億元，2019年至2023年預計年均復合增長率為18.6%，市場潛力巨大。但在國內抗HIV治療藥物領域，來自吉利德、GSK、默沙東等MNC的原研進口產品仍然長期占據(jù)著大部分市場。 Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前含HIV適應癥的化藥新藥中，38個項目為進口，僅11個項目為國產品種。國產新藥中，之前僅有前沿生物的艾博衛(wèi)泰在2018年獲批上市，其在已經在去年年底被正式納入到醫(yī)保中，根據(jù)前沿生物第一季度的財報了解到該公司第一季度銷售收入達到了576.51萬元，主要是由艾博衛(wèi)泰貢獻的，盡管目前的銷售額尚屬一般，但在被納入醫(yī)保后有望迅速放量。 本土創(chuàng)新藥在未來能夠否取代進口藥物在國內市場站穩(wěn)腳跟，這個問題暫時還難言樂觀，畢竟無論從進入時間段還是從市場開發(fā)能力，目前的國內玩家還落后多個身位，想要在短時間內彌補差距也顯得較為困難，但是正如上文所述，在臨床數(shù)據(jù)以及創(chuàng)新靶點的支持下，向進口藥物發(fā)起沖擊就在不遠處。 人類在抗HIV路上已經走過了幾十年的時光，HIV也從從剛開始的超級癌癥變成了現(xiàn)在的可控慢性病，這是科學的進步，也是人類的幸運，國內的本土HIV新藥雖然姍姍來遲，但其正走在正確的路上，HIV治療1.0和2.0時代已經成為了歷史，3.0時代大幕已經拉開，期待有更多本土創(chuàng)新藥能夠參與并引領下個時代。