來源： 藥渡 　 7月23日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布在與FDA協(xié)商后，自愿撤回 Opdivo(nivolumab，納武利尤單抗，俗稱O藥) 在美國市場單藥用于此前接受過索拉非尼(sorafenib)治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者適應(yīng)癥。 BMS這一決定是基于今年4月份腫瘤藥物咨詢委員會(huì)的會(huì)議和隨后與FDA的討論。 O藥遭遇滑鐵盧，K藥獲加速批準(zhǔn)認(rèn)可 O藥于2017年9月根據(jù)FDA的加速批準(zhǔn)計(jì)劃首次獲批二線治療HCC，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于HCC的免疫治療藥物。 加速批準(zhǔn)基于 I/II期 CheckMate-040 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增及擴(kuò)展研究。共納入262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為15%-20%，疾病控制率（DCR）為58%-64%。進(jìn)一步隨訪結(jié)果顯示，未接受索拉非尼治療的患者，O藥二線治療的中位總生存期（OS）達(dá)到15.6個(gè)月。鑒于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥用于HCC的二線治療。 然而，在確證性臨床試驗(yàn)CheckMate-459中，根據(jù)預(yù)先指定的分析，O藥與索拉非尼一線治療肝癌，盡管達(dá)到了與先前加速批準(zhǔn)相一致的ORR數(shù)據(jù)，但OS的主要終點(diǎn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诖耍現(xiàn)DA 腫瘤咨詢委員會(huì)以 5:4 的票數(shù)反對了O藥的繼續(xù)加速批準(zhǔn)。 CheckMate 459主要終點(diǎn)OS取得陰性結(jié)果（來源：2019 ESMO） CheckMate 459 的PFS取得陰性結(jié)果（圖源：2019 ESMO） 值得注意的是，肝癌二線另一款PD-1——默沙東的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，俗稱K藥）對比安慰劑用于晚期HCC二線治療的Ⅲ期研究KEYNOTE-240結(jié)果發(fā)布：這一研究并未達(dá)到既定的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS和無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。 K藥組和安慰劑組的中位OS分別為13.9個(gè)月vs 10.6個(gè)月；中位PFS分別為3.0個(gè)月vs 2.8個(gè)月；ORR分別為16.9% vs 2.2%。雖然在OS和PFS方面同樣取得了陰性結(jié)果，但FDA的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)卻以8：0的結(jié)果贊成了K藥肝癌二線適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)。 KEYNOTE-240 的OS結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)（來源：參考2） 國產(chǎn)PD-1助力肝癌免疫治療 O藥是全球首款、也是中國首款獲批上市的PD-1抑制劑。2014年，O藥在美國獲得FDA的加速批準(zhǔn)，2018年又在中國獲批上市。但是在HCC適應(yīng)癥后來的確證性試驗(yàn)中沒法達(dá)到此前預(yù)期的主要終點(diǎn)OS。四年嘔心瀝血，結(jié)局不太理想。 O藥此次失利的部分原因可能在于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理：調(diào)整調(diào)動(dòng)體內(nèi)免疫平衡需要時(shí)間，加上晚期肝癌患者的身體機(jī)能進(jìn)入下行通道，導(dǎo)致很多患者無法堅(jiān)持到體內(nèi)免疫系統(tǒng)的正?；桶l(fā)生疾病進(jìn)展，一定程度上解釋了OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。 在 O 藥二線肝癌適應(yīng)癥撤銷之后，在美國， K 藥還可繼續(xù)用于二線肝細(xì)胞癌的治療，但是尚未在國內(nèi)獲批。至此，中國患者目前僅有兩款免疫藥物單藥可用于肝癌二線，且均為國產(chǎn)藥物，以下簡單介紹。 卡瑞利珠單抗 2020年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體——卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）獲NMPA批準(zhǔn)，用于二線治療HCC，成為國內(nèi)首個(gè)獲批治療肝癌的PD-1抑制劑。 此次獲批主要基于一項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療既往系統(tǒng)性治療失敗的中國晚期肝細(xì)胞癌的全國多中心II期臨床研究結(jié)果。這也是截至目前，全球首個(gè)且規(guī)模最大的針對中國肝癌患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究。該研究由解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦叔逵教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授共同牽頭。研究共入組220例患者，結(jié)果顯示：所有患者的ORR為14.7%；中位OS期為13.8個(gè)月，所有患者的6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為74.4%和55.9%；疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗的患者仍可獲益。 卡瑞利珠單抗自問世以來，獲得了國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域廣泛認(rèn)可。因出色的療效和安全性，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療方案被列入 2019 版國家肝癌診療規(guī)范，2020 年，卡瑞利珠單抗被納入 CSCO 肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤臨床診療指南推薦。 替雷利珠單抗 今年6月，NMPA正式批準(zhǔn)第二款國產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗（商品名：百澤安）單藥用于至少經(jīng)過一種全身治療的HCC患者。替雷利珠單抗是由百濟(jì)神州研發(fā)的一款人源化lgG4抗 PD-1單克隆抗體。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為RATIONALE 208的研究結(jié)果。 這是一項(xiàng)全球開展的單臂、多中心、開放性、II期研究。研究共納入249例既往接受過至少一種全身治療的HCC患者，結(jié)果顯示，患者中位PFS達(dá)2.7個(gè)月，中位OS為13.2個(gè)月，比肩國際同類藥物既往公布數(shù)據(jù)。同時(shí)，研究中發(fā)現(xiàn)，近80%客觀緩解患者能夠持續(xù)病情緩解超過一年，提示患者人群一旦起效，則不易耐藥，抗腫瘤作用穩(wěn)定而持久。此外，本研究中，有3例患者達(dá)到了完全緩解（CR），讓我們看到了肝癌被“治愈”的希望。 肝癌是最具有“中國特色”的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國每年超過30萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。不同于歐美國家，我國肝癌的發(fā)生與慢性乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)，且多數(shù)患者初診時(shí)即為中晚期。因此，基于我國患者的肝癌臨床研究顯得尤為重要。為廣大中國肝癌患者提供新的更有效的治療手段，是臨床最為迫切的需求，也是民族制藥企業(yè)的責(zé)任。 PD-1/PD-L1免疫抑制劑是這幾年抗癌領(lǐng)域最熱門的話題。這類藥受益人群廣，且可能帶來臨床治愈的超級幸存者，備受腫瘤患者的關(guān)注。國產(chǎn)藥物中，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗走在國產(chǎn)肝癌免疫藥物的最前端，未來可期。我們也期待，未來能有更多的治療藥物/方案面世，造福更多肝癌患者。 參考資料 1. Bruno Sangro, Chiun Hsu, Yoon-Koo Kang, et al. CheckMate 040: Efficacy, Hepatic Safety, and Biomarkers of Nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2019 Abstract: 0200. 2. Pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized, phase III KEYNOTE-240 study. 2021ASCO GI，abs268. 3. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020. 4. Results from a global Phase 2 study of tislelizumab, an investigational PD-1 antibody, in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.