來源： 生物探索 　 蛋白質是組成人體一切細胞、組織的重要成分，但常言道，“過滿則虧，過猶不及”，機體內蛋白質過量可能會造成大問題，比如增加患癌風險，以及讓人們“老”得更快。 當?shù)貢r間7月28日，頂級期刊《Nature》發(fā)布了一篇題為Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans 的研究報告，揭示了蛋白質過度積聚與壽命之間的關聯(lián)。 德國科隆大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，那些更短壽的秀麗隱桿線蟲，隨著年齡的增長往往面臨著蛋白質清除功能障礙問題，導致體內蛋白質的沉積，而如果通過基因治療或化學藥物加快蛋白質的分解，最高可幫助線蟲延長1/5的壽命。 真核細胞內有數(shù)萬種行使各種功能的蛋白質，其中內源性蛋白質都有一定的壽命，“到點了”便會被降解。泛素化（Ub）便是引導蛋白質降解的途徑之一，能夠給不同類別的蛋白質打上“標簽”，使其被細胞內相應的酶識別并降解。當然，該過程是可逆的，能夠被去泛素化酶（DUBs）逆轉。 盡管泛素化參與幾乎一切生命活動的調控，但是目前人們仍不清楚該過程對衰老的影響。因此，研究人員從秀麗隱桿線蟲著手，嘗試探索泛素化與衰老間的潛在關聯(lián)。 通過將年輕線蟲（誕生5天）與老年線蟲（誕生15天）進行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)，老年線蟲的泛素化普遍減少，并且有350 個 Ub 肽被上調，1,813個Ub 肽被下調，這為衰老與泛素化過程存在關聯(lián)提供了證據(jù)。 Ub 蛋白質組隨年齡增長的重構 為了進一步評估泛素化的年齡相關變化，研究人員進行了蛋白質印跡分析，結果顯示，與年輕或長壽線蟲相比，老年野生型線蟲表達更高甚至相當?shù)姆核鼐幋a基因，說明泛素化的減少并不是由于泛素表達的較少或轉換率的變化而造成的。 這就很有意思了，難道有一股“神秘力量”，在影響蛋白質的泛素化過程？在進一步分析中，研究人員終于找到了導致泛素化減少的因素——去泛素化酶（DUB）。在老年野生型線蟲體內，DUB表達水平顯著上調，而使用廣譜 DUB 抑制劑 PR-619處理足以挽救低泛素化水平并延長蠕蟲壽命。 抑制DUB挽救了了泛素化過程 盡管蛋白質豐度和泛素化水平之間似乎沒有直接的相關性，但研究人員發(fā)現(xiàn)192 種泛素化程度較低的蛋白質在老年線蟲體內積聚，并且這種積累是由于下降的泛素化水平阻礙了蛋白酶體對蛋白質的識別和降解。 經(jīng)過基因工程改造，研究人員找到了10個年齡相關的失調蛋白酶體靶點，分別是IFB-2、EPS-8、RPL-4、M01G12.9、C46C2.2、F54D1.6、DDI-1、LEC-1、HSP-43 和 USP-5。其中，HSP-43 和 USP-5是細胞活力的重要基因，敲除這兩個基因導致了蠕蟲壽命的縮短，而另外8個基因的敲除則足以延長蠕蟲的壽命。 值得注意的是，IFB-2、EPS-8的敲除對壽命的影響最大，并且單個基因的敲除最高可幫助線蟲延長21%的壽命。IFB-2僅在腸細胞中特異性表達，該基因的增加可能導致了腸道完整性的喪失；作為細胞內信號通路底物，EPS-8表達的增加會過度激活RAC通路，造成肌動蛋白過度重塑和聚合，從而影響有機體的壽命、肌肉功能和活動能力。 與年齡相關的去泛素化破壞了長壽調節(jié)劑的靶向降解 蠕蟲的蛋白質清除功能障礙導致組織功能下降 當然，仍然存在一些問題有待解決，比如導致DUB隨年齡增加的機制是什么，在小鼠、靈長類動物等更為復雜的生物中是否也能觀察到泛素化隨年齡增長的這種變化。但總體而言，這項研究揭示了衰老過程中，組織內整體去泛素化會影響蛋白質的降解從而損害壽命，并揭示了IFB-2、EPS-8是兩個較為突出的抗衰靶標。 注：原文有刪減 參考資料： [1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03781-z#Abs1 [2]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02009-4 [3]https://portal.uni-koeln.de/universitaet/aktuell/presseinformationen/detail/ wissenschaftlerinnen-entdecken-neue-regulatoren-des-alternsprozesses