來(lái)源： Insight數(shù)據(jù)庫(kù) 　 研發(fā)投入歷來(lái)是藥企保持競(jìng)爭(zhēng)力的重頭戲。隨著上半年大型跨國(guó)藥企的業(yè)績(jī)報(bào)告披露逐漸接近尾聲，我們統(tǒng)計(jì)了已披露半年報(bào)的 MNC 們的 R&D 投入情況： 2021 年上半年跨國(guó)藥企研發(fā)費(fèi)用情況（單位：億$） 資料來(lái)源：各公司公告 Insight 整理 注：目前諾和諾德、再生元、拜耳尚未披露 從上表可以看出，今年上半年以上 10 大藥企研發(fā)費(fèi)用合計(jì)投入 496 億美元左右，研發(fā)費(fèi)用占總營(yíng)收均值達(dá)到 18%。其中，默沙東、羅氏、BMS 和阿斯利康這 4 家的研發(fā)營(yíng)收占比均超過(guò)了 20%，以默沙東為最高，達(dá)到了 30%，其次是 BMS 占 24%，羅氏和阿斯利康占 22% 左右。而從營(yíng)收來(lái)看，相較于往年，強(qiáng)生、羅氏居于一、二位依然強(qiáng)勢(shì)，而輝瑞則以新冠 mRNA 疫苗的收入帶動(dòng)營(yíng)收暴漲 68%，居于第三位。 數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司中期業(yè)績(jī)報(bào)告 Insight 整理 下面，我們來(lái)看看羅氏、強(qiáng)生、輝瑞和諾華這 4 家公司的研發(fā)情況： 羅氏制藥 2021 年上半年，羅氏投入研發(fā) 77.5 億美元，占營(yíng)收 23%。 根據(jù)羅氏公告，2021Q2 羅氏共 3 項(xiàng)上市申請(qǐng)獲批（1NME+2AIs），3 項(xiàng)處于申請(qǐng)階段（1NME+2AIs），啟動(dòng) 5 項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)（1NME+4AIs），4 項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn) (3NMEs+1AI)，2 個(gè)新分子進(jìn)入臨床 I 期，進(jìn)入臨床及之后階段的在研管線數(shù)總計(jì)達(dá) 150 個(gè)。 資料來(lái)源：羅氏公告 國(guó)盛證券 Insight 整理 作為全球藥企領(lǐng)頭羊，羅氏積極推進(jìn)新項(xiàng)目至 3 期臨床，為公司發(fā)展帶來(lái)源源不斷的動(dòng)力。下半年，羅氏預(yù)計(jì)還將披露 5 項(xiàng)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)將在 2021 年下半年釋出，包括 CD3/CD20 雙抗 mosunetuzumab 用于三線及以后濾泡性淋巴瘤，CD3/CD20 雙抗 glofitamab 用于三線及以后彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤等。同樣的，還會(huì)有多款新藥將獲批上市。 來(lái)自：羅氏公告 在今年上半年，羅氏的研發(fā)管線中有不少值得關(guān)注的新進(jìn)展。包括 PD-L1 阿替利珠單抗在早期輔助治療方面的臨床突破，以及雙抗眼藥在 FDA 獲得的監(jiān)管認(rèn)可： 在 2021 ASCO 大會(huì)上，羅氏宣布了PD-L1 阿替利珠單抗3 期臨床IMpower010 研究數(shù)據(jù)。該項(xiàng)試驗(yàn)是首個(gè)在早期肺癌輔助免疫治療中獲得陽(yáng)性結(jié)果的 III 期臨床研究，在接受完全性切除手術(shù)和輔助化療后的早期 NSCLC 患者中比較 Tencentriq 單抗和最佳支持治療（BSC）的療效。中期結(jié)果顯示，在 PD-L1 TC≥1％II-IIIA 期人群和所有隨機(jī)分組的 II-IIIA 期人群中，Tencentriq 單抗組的 DFS 明顯優(yōu)于 BSC 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 另一款有重要進(jìn)展的品種為血管生成素-2/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（Ang-2/VEGF-A）雙抗 Faricimab。該藥是首個(gè)專為眼內(nèi)設(shè)計(jì)的雙特異性抗體，有望成為成為首款靶向驅(qū)動(dòng)視網(wǎng)膜疾病兩個(gè)關(guān)鍵通路的新型眼藥。2021 年 7 月 29 日，F(xiàn)DA 授予生物制品許可申請(qǐng)（BLA）優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）。 盡管受到生物類似藥的持續(xù)影響，但羅氏表示，以固定匯率來(lái)看 2021 年銷(xiāo)售預(yù)計(jì)將以中位數(shù)增長(zhǎng)。在評(píng)論集團(tuán)前六個(gè)月的業(yè)績(jī)時(shí)，羅氏首席執(zhí)行官 Severin Schwan 表示，歸功于新藥和 COVID-19 測(cè)試業(yè)務(wù)，羅氏在上半年取得了良好的成績(jī)，制藥部門(mén)在 Q2 也再次開(kāi)始增長(zhǎng)。 強(qiáng)生制藥 強(qiáng)生 2021 年上半年研發(fā)費(fèi)用總計(jì) 65.72 億美元，研發(fā)費(fèi)用占營(yíng)收 17%，其研發(fā)管線覆蓋腫瘤、免疫、心血管、抗感染、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等各個(gè)領(lǐng)域，處于臨床后期階段產(chǎn)品共 53 項(xiàng)。 資料來(lái)源：強(qiáng)生公告 我們重點(diǎn)看看抗腫瘤板塊，該領(lǐng)域在 2021 年上半年也迎來(lái)了多項(xiàng)積極進(jìn)展： Amivantamab（RYBREVANT）：首個(gè)針對(duì) EGFR 外顯子 20 插入突變的EGFR/c-Met雙抗藥物，在今年上半年獲 FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于含鉑化療失敗后病情進(jìn)展的EGFR ex20ins+ 轉(zhuǎn)移性 NSCLC成人患者。這是該類突變患者迎來(lái)的首款治療藥物，目前該藥在中國(guó)也已經(jīng)被授予突破性療法認(rèn)定，并啟動(dòng)了 III 期臨床。 BCMA CAR-TCiltacabtagene autoleucel：與南京傳奇合作開(kāi)發(fā)，2 季度已經(jīng)完成了向 FDA 滾動(dòng)遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），并向 EMA 提交上市申請(qǐng)，用于復(fù)發(fā)性和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。BCMA CAR-T 用于 R/R MM 的市場(chǎng)前景值得期待，今年 3 月剛剛獲批的 BMS 同類產(chǎn)品 Abecma 剛剛披露首季度銷(xiāo)售情況，實(shí)現(xiàn) 2400 萬(wàn)美元收入，高于此前其他 CAR-T 產(chǎn)品的首季度銷(xiāo)售額。 達(dá)雷妥尤單抗（DARZALEX，CD38）: DARZALEX SC 在歐洲獲批，用于治療新診斷的系統(tǒng)性輕鏈（AL）淀粉樣變性的成年患者，并額外獲批用于多發(fā)性骨髓瘤二線治療；DARZALEX FASPRO 聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）； 伊布替尼（IMBRUVICA, BTKi）：2021 EHA 上，強(qiáng)生公布了 Ph3 GLOW 研究的數(shù)據(jù)。GLOW 研究是第一個(gè)探索固定療程伊布替尼聯(lián)合維奈克拉一線治療 CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。結(jié)果顯示，與 chlorambucil + obinutuzumab (Clb+O) 對(duì)比，口服 Imbruvica + Venclexta 顯示更優(yōu)越的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。此外，Imbruvica + Venclexta 可延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間，并顯著改善患者群體的緩解深度； 阿帕他胺（ERLEADA，ARi）：2021 ASCO 上，強(qiáng)生公布了 Ph3 TITAN 研究的數(shù)據(jù)，Erleada 加雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的總體生存率得到顯著提高，在 44 個(gè)月后仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的 OS 獲益，與單獨(dú)的 ADT 相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 35%。 諾華制藥 諾華 2021 上半年研發(fā)費(fèi)用總計(jì) 47.51 億美元，研發(fā)費(fèi)用占營(yíng)收為 18%。目前研發(fā)管線數(shù)近 160 項(xiàng)，覆蓋腫瘤、免疫和肝病及皮膚、心血管及代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、眼科等疾病領(lǐng)域。 資料來(lái)源：諾華公告 同樣看看諾華在 2021 上半年的腫瘤藥領(lǐng)域進(jìn)展： Asciminib（ABL001, Bcr-Abl）：向 FDA 提交上市申請(qǐng)，用于（1）用于治療先前已接受過(guò)至少 2 種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療、費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；（2）用于治療攜帶 T315I 突變的 Ph+CML-CP 成人患者。 Kymriah(CAR-T CD19)：Ph2 ELARA 研究中，對(duì)復(fù)發(fā)或難治性 (r/r) 濾泡性淋巴瘤患者的初步分析顯示，一次性 Kymriah 輸注的完全緩解率為 66%，總緩解率為 86%。在 ELARA 試驗(yàn)中無(wú) 3/4 級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征產(chǎn)生。該結(jié)果發(fā)表于 2021ASCO。 卡馬替尼 (Tabrecta，MET)：針對(duì)攜帶 MET 外顯子 14 跳躍（MET ex14 skipping）突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 成人患者，一線治療（初治）患者中位總生存期 (OS) 為 20.8 個(gè)月，先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）患者中位總生存期 (OS) 為 13.6 個(gè)月。對(duì)其他患者進(jìn)行擴(kuò)展隊(duì)列分析，一線患者總緩解率 (ORR) 為 65.6%，二線患者為 51.6%。 替雷利珠單抗(PD-1)：Ph3 RATIONALE 302 試驗(yàn)表明，tislelizumab 與化療相比，使既往接受過(guò)全身療法的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 30%，中位總生存期延長(zhǎng)了 2.3 個(gè)月。在 PD-L1 陽(yáng)性患者中，tislelizumab 使中位 OS 延長(zhǎng) 3.5 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 46%。Ph2 RATIONALE 209 研究顯示，tislelizumab 在既往治療、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高 (MSI-H) 和錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 癌癥患者中，具有持久的抗腫瘤活性。 瑞波西利 (Kisqali，CDK4/6)：Ph3 MONALEESA-3 研究顯示，中位總生存期 (OS) 為 53.7 個(gè)月，Kisqali 延長(zhǎng)了絕經(jīng)后 HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC) 患者壽命，結(jié)果發(fā)表于 2021ASCO 大會(huì)。MONALEESA-7 亦顯示絕經(jīng)前婦女 OS 獲益。 Lutathera (GEP-NET)：Ph3 NETTER-1 研究最終分析顯示，與對(duì)照組 [36.3 個(gè)月 (95%CI: 25.9-51.7)] 相比，Lutathera 組中位總生存期 (OS) 延長(zhǎng)了 11.7 個(gè)月 [48.0 個(gè) 月 (95%CI: 37.4-55.2)]。最終的 OS 分析尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Lutathera 組的 OS 風(fēng)險(xiǎn) 比 (HR): 0.84, 95% CI: (0.60, 1.17) (p=0.30，雙側(cè)) 更為有利。 Sabatolimab（MBG453，TIM-3）：獲 FDA 快速通道 (FTD) 認(rèn)定，與低甲基化藥物聯(lián)用治療 IPSS-R 高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)的骨髓增生異常綜合征 (MDS) 成人患者，在 AML 和 MDS 獲得持續(xù)應(yīng)答，MDS 患者中總緩解率為 58%。數(shù)據(jù)發(fā)表于 2021 EHA 年會(huì)。 資料來(lái)源：諾華公告 輝瑞制藥 輝瑞 2021 年上半年總營(yíng)收 336 億美元，同比增長(zhǎng) 68%，主要由新冠疫苗 BNT162b2 的強(qiáng)力推動(dòng)。BNT162b2 疫苗上半年總營(yíng)收 113 億美元。 上半年研發(fā)投入 44.7 億美元，2021Q2 研發(fā)費(fèi)用 24.59 億美元（+17%），多個(gè)治療領(lǐng)域研發(fā)投入增加，BNT162b2 的開(kāi)發(fā)和治療 COVID-19 的療法相關(guān)研發(fā)投入明顯。 新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展 2021 年 7 月 30 日，輝瑞公布了 BNT162b2 疫苗在 3 期臨床試驗(yàn)中的 6 個(gè)月安全性和效力數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在接種第二劑疫苗后 6 個(gè)月里，BNT162b2 預(yù)防出現(xiàn)癥狀的 COVID-19 的整體效力為 91%。 資料來(lái)源：輝瑞公告 疫苗的防護(hù)效力隨著時(shí)間的推移有一定程度的下降，在接種兩劑疫苗之后，防護(hù)效力的峰值為 96.2%（接種后 7 天~2 個(gè)月）；接種后 2~4 個(gè)月疫苗效力為 90.1%；接種后 4~6 個(gè)月疫苗效力為 83.7%。 資料來(lái)源：輝瑞公告 在預(yù)防嚴(yán)重 COVID-19 方面，6 個(gè)月后總計(jì)發(fā)現(xiàn) 31 名患者，其中 30 名出現(xiàn)在安慰劑組，1 名出現(xiàn)在疫苗組，計(jì)算出的保護(hù)效力為 96.7%。 輝瑞預(yù)計(jì)最早于今年 8 月遞交關(guān)于追加第三劑疫苗接種的緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)。 COVID-19 口服蛋白酶抑制劑（PF-07321332） PF-07321332 對(duì) SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒表現(xiàn)出有效的、選擇性的體外抗病毒活性。此外，它還在體外人類細(xì)胞和感染 SARS-CoV-2 的動(dòng)物中顯示出強(qiáng)大的臨床前抗病毒作用。在健康志愿者的 1 期藥代動(dòng)力學(xué)研究中，PF-07321332 顯示出超過(guò) 10 天的高藥物暴露，超過(guò)預(yù)測(cè)的抑制 SARS-CoV-2 病毒復(fù)制的暴露水平五倍以上。 資料來(lái)源：輝瑞公告 基于這些數(shù)據(jù)，輝瑞于 2021 年 7 月啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì) COVID-19 患者的 2/3 期試驗(yàn)。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于 2021 年第四季度發(fā)布。 第一代 4 價(jià) mRNA 流感疫苗（輝瑞與 BioNTech 公司合作開(kāi)發(fā)） 輝瑞與 BioNTech 公司合作開(kāi)發(fā)第一代 4 價(jià) mRNA 流感疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中激發(fā)的抗流感病毒抗體水平與已有的包含佐劑的三價(jià)蛋白亞基疫苗相當(dāng)或更高。 新冠疫苗的開(kāi)發(fā)過(guò)程加速驗(yàn)證了 mRNA 疫苗開(kāi)發(fā)的所有流程，有望大幅度加快 mRNA 流感疫苗的開(kāi)發(fā)，輝瑞預(yù)計(jì) mRNA 流感疫苗的首個(gè)人體試驗(yàn)將在第三季度展開(kāi)。