來(lái)源： 醫(yī)藥魔方 　 自2011年FDA批準(zhǔn)首個(gè)CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）上市以來(lái)，腫瘤免疫治療走過(guò)了蓬勃發(fā)展的10年。從免疫檢查點(diǎn)抑制劑到細(xì)胞療法，各種免疫療法走到聚光燈下，受到資本的狂熱追捧，也給千萬(wàn)個(gè)癌癥患者和家庭帶去了希望。 近期，T細(xì)胞受體（TCR）-T細(xì)胞療法持續(xù)升溫，前景看好。 8月3日，德國(guó)T-knife Therapeutics公司宣布完成1.1億美元的B輪融資，推進(jìn)其TCR-T療法管線進(jìn)入臨床，并擴(kuò)充科學(xué)團(tuán)隊(duì)，提高產(chǎn)能。此輪融資由知名投資機(jī)構(gòu)Fidelity Management & Research Company, LLC.領(lǐng)投，LSP、Qatar Investment Authority (QIA)、Casdin Capital等跟投。 T-knife的核心在研產(chǎn)品TK-8001用于治療MAGE-A1陽(yáng)性實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)在今年第四季度進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)。此外，公司計(jì)劃于明年提交更多候選產(chǎn)品的IND/CTA。 T細(xì)胞上存在能識(shí)別腫瘤特異性抗原的受體。為了開(kāi)發(fā)TCR-T療法，科學(xué)家對(duì)T細(xì)胞受體進(jìn)行改造，以提高其對(duì)抗原的識(shí)別能力。改造后的T細(xì)胞不僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，還能調(diào)動(dòng)免疫大軍發(fā)動(dòng)更大規(guī)模的傷害。這樣一來(lái)，找到能與腫瘤抗原強(qiáng)效特異性結(jié)合的TCR就成了該療法的關(guān)鍵。 T-knife公司的人源化T細(xì)胞受體（HuTCR）小鼠平臺(tái)利用人類腫瘤抗原對(duì)HuTCR小鼠進(jìn)行免疫接種，可產(chǎn)生高親和力、高特異性的TCR。 HuTCR技術(shù)平臺(tái)（來(lái)源：T-knife官網(wǎng)） 參與T-knife此輪融資的Karin Kleinhans博士說(shuō)：“TCR-T療法有望改變?cè)S多癌癥患者的治療范式。我們對(duì)T-knife在推進(jìn)下一代重要療法方面所取得的進(jìn)展感到非常鼓舞。” 資本搶占TCR-T賽道 除了T-knife的1.1億美元融資，在剛剛過(guò)去的7月，TCR-T療法也是熱度不斷。資本紛紛入局，搶占賽道。 7月15日，于今年1月完成1億美元C輪融資的TScan Therapeutics宣布IPO，募資1億美元。早在2020年1月，坐擁首個(gè)CAR-T藥物的諾華就曾在TScan Therapeutics的B輪融資中下注。同年4月，諾華又與TScan達(dá)成數(shù)億美元的深度合作。 7月19日，因mRNA疫苗名聲大噪、市值飆升至近上市之初20倍的BioNTech收購(gòu)了吉利德旗下KitePharma的TCR-T細(xì)胞療法研發(fā)平臺(tái)。這項(xiàng)收購(gòu)將支持BioNTech不斷擴(kuò)大的細(xì)胞療法管線，并加速其在美國(guó)的臨床項(xiàng)目開(kāi)發(fā)。 7月22日，瑞典Biotech公司Anocca也宣布完成4700萬(wàn)美元（4億瑞典克朗）的B輪融資，用于支持該公司細(xì)胞生物技術(shù)平臺(tái)的工業(yè)化，推進(jìn)其TCR-T療法管線進(jìn)入I/IIa期臨床試驗(yàn)。Anocca布局了多條TCR管線，可提供針對(duì)多種抗原的TCR-T技術(shù)，先前已累計(jì)融資1億美元。 TCR-T的獨(dú)特優(yōu)勢(shì) TCR-T是過(guò)繼性細(xì)胞療法的一種，目的是通過(guò)免疫細(xì)胞的特異性來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞。過(guò)繼性細(xì)胞療法還包括我們熟知的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、自然殺傷細(xì)胞（NK）和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）等。 其中，CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域可謂“春風(fēng)得意馬蹄疾”，迄今FDA已批準(zhǔn)5款CAR-T療法上市，但這類細(xì)胞療法在更大規(guī)模的實(shí)體瘤領(lǐng)域則顯得舉步維艱。CAR-T不需要抗原的呈遞，可直接對(duì)抗原暴露程度高的血液腫瘤發(fā)動(dòng)高效殺傷。而實(shí)體瘤的微環(huán)境就像是層層壁壘，使CAR-T很難進(jìn)入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用。 與CAR-T不同，TCR-T識(shí)別抗原依賴人類白細(xì)胞抗原（HLA）的呈遞，這使得其可靶向的抗原范圍更廣，不局限在表面抗原（占所有抗原的7%~10%）。同時(shí)，TCR-T能更好地浸潤(rùn)實(shí)體瘤，對(duì)抗原的敏感度極高。這些特點(diǎn)都賦予了TCR-T在實(shí)體瘤方面更大的優(yōu)勢(shì)。 全球研發(fā)格局 據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，全球超過(guò)60個(gè)在研的TCR-T項(xiàng)目中，70%以上的項(xiàng)目適應(yīng)癥為實(shí)體瘤，表明TCR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療潛力已得到業(yè)界的廣泛認(rèn)可。從靶點(diǎn)來(lái)看，癌-睪丸（CT）抗原依然是研發(fā)熱點(diǎn)，靶向NY-ESO-1的項(xiàng)目數(shù)量位居前列。 全球在研TCR-T項(xiàng)目熱門靶點(diǎn) 值得關(guān)注的是，近期，TCR-T在國(guó)內(nèi)外治療黑色素瘤、滑膜肉瘤和肺癌等臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了良好的安全性和有效性。舉例來(lái)說(shuō)，2021年ASCO年會(huì)上，專注腫瘤免疫療法開(kāi)發(fā)的Adaptimmune公司公布了其TCR-T候選產(chǎn)品afami-cel（ADP-A2M4）治療滑膜肉瘤的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。研究顯示，afami-cel在大量預(yù)先治療的患者中表現(xiàn)出良好的有效性和耐受性，總緩解率達(dá)到41.4%。Adaptimmune預(yù)計(jì)于明年提交該產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。 Afami-cel的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)（來(lái)源：Adaptimmune官網(wǎng)） 國(guó)內(nèi)企業(yè)中，香雪精準(zhǔn)、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中，香雪精準(zhǔn)的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國(guó)內(nèi)首個(gè)TCR-T臨床試驗(yàn)許可，目前正在招募受試者。 剛剛完成融資的Anocca公司表示，TCR-T 細(xì)胞療法可以深入其他生物制劑和CAR-T療法無(wú)法觸及的巨大靶點(diǎn)空間，正在成長(zhǎng)為腫瘤領(lǐng)域的重要治療方式。 參考資料： [1] T-knife Therapeutics Announces $110 Million Series B Financing to Advance Pipeline of T-cell Receptor Therapies（來(lái)源：T-knife官網(wǎng)） [2] Anocca raises $47m in a Series B Financing to advance its industrialised approach to TCR-T cellular immunotherapy.（來(lái)源：Anocca官網(wǎng)） [3] BioNTech to Acquire Kite’s Neoantigen TCR Cell Therapy R&D Platform and Manufacturing Facility in Gaithersburg, MD（來(lái)源：BioNTech官網(wǎng)）