來源： 火石創(chuàng)造 　 為鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制，嚴(yán)格審評(píng)審批，提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。原CFDA于2016年3月發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并將其進(jìn)一步分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。在開發(fā)新靶點(diǎn)越來越難、仿制藥競(jìng)爭(zhēng)越來越大的情況下，對(duì)于無(wú)法承擔(dān)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)，改良型新藥正在成為一個(gè)比較優(yōu)勢(shì)的選擇。 01 改良型新藥研發(fā)流程和特點(diǎn) 改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，境內(nèi)外均未上市的藥物，注冊(cè)分類為2類。改良型新藥是對(duì)已知活性成分的上市藥品進(jìn)行優(yōu)化，被改良藥品的結(jié)合靶點(diǎn)、作用機(jī)制、藥效學(xué)數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、有效性證據(jù)和安全性特征均較為明確。因此，化藥改良新藥的臨床研發(fā)可借鑒已上市藥品的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，立足于明確的臨床需求——如現(xiàn)有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優(yōu)化等，進(jìn)行優(yōu)化；開展必要的臨床試驗(yàn)，通常在臨床試驗(yàn)中對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行概念驗(yàn)證，并最終確證。 02 國(guó)內(nèi)外制藥格局 國(guó)際制藥巨頭模式成熟，新型制劑平臺(tái)企業(yè)近年快速發(fā)展。龍頭企業(yè)原研產(chǎn)品的迭代從產(chǎn)品即將上市就開始布局，從而延長(zhǎng)公司專利藥的生命周期。為了縮短研發(fā)周期，尋找最佳的給藥途徑，專利藥企業(yè)通常采用“合作研發(fā)”的模式，即與第三類新型制劑技術(shù)型企業(yè)合作開發(fā)產(chǎn)品，例如Biovail、Nektar等，它們擁有領(lǐng)先的技術(shù)水平，是專利藥企業(yè)理想的合作伙伴。涉足2類新藥企業(yè)較少，規(guī)模型藥企與藥物釋放系統(tǒng)（DDS）平臺(tái)共求發(fā)展。國(guó)內(nèi)2類新藥屬于起步階段，市場(chǎng)上涉足企業(yè)較少且較為分散。與美國(guó)類似，我國(guó)2類新藥企業(yè)也可分為兩類：一類為具有一定規(guī)模的創(chuàng)新藥企業(yè)，以綠葉、科倫為代表；另一類為新型藥物DDS平臺(tái)公司，以越洋醫(yī)藥、科信必成等企業(yè)為代表。 03 國(guó)內(nèi)外改良型新藥獲批概況 1、國(guó)內(nèi)改良型新藥發(fā)展進(jìn)程加快 截至2021年3月底，CDE一共公布了787個(gè)2類化學(xué)藥改良型新藥受理號(hào)，其中2.4類（新適應(yīng)癥）受理號(hào)最多，占比達(dá)到近60%，其次是2.2類（新劑型），2.1類（改晶型）和2.3類（新復(fù)方制劑）最少。改良型新藥與仿制藥相比，無(wú)論是結(jié)構(gòu)改良、劑型改良、新復(fù)方制劑或者新適應(yīng)癥，都有一定技術(shù)或?qū)＠趬荆歉牧夹托滤幭噍^仿制藥有3~4年的監(jiān)測(cè)期，生命周期明顯拉長(zhǎng)，回報(bào)率也顯著提升，因此近幾年國(guó)內(nèi)發(fā)展進(jìn)程逐步加快。 圖1：改良型新藥受理號(hào)占比 來源：根據(jù)公開資料整理 2、國(guó)外505b（2）申請(qǐng)獲批產(chǎn)品數(shù)量不斷攀升 近10年美國(guó)通過505(b)(2)申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品快速增加，2017年環(huán)比增長(zhǎng)40%，2019年申請(qǐng)獲批的產(chǎn)品達(dá)64個(gè)。505b(2)途徑申報(bào)的新藥漸成研發(fā)主力，改良型新藥已成新藥研發(fā)大勢(shì)。 圖2：2010-2019年美國(guó)505b（2）獲批數(shù)量（個(gè)） 來源：根據(jù)公開資料整理04 熱門的新型制劑平臺(tái)分類 釋藥系統(tǒng)的創(chuàng)新實(shí)際上離不開制劑技術(shù)、藥用輔料、給藥裝置、制劑設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備和包裝材料的創(chuàng)新，涉及多學(xué)科，我國(guó)除了一些追蹤式創(chuàng)新外(例如冷凍干燥型口崩片)，在制劑技術(shù)創(chuàng)新方面總體上相比國(guó)外水平存在較大的差距。基于我國(guó)與國(guó)際藥劑研發(fā)水平的差距，近些年我國(guó)重點(diǎn)加強(qiáng)了對(duì)滲透泵、微孔膜、長(zhǎng)效緩釋、靶向、定時(shí)脈沖等國(guó)際先進(jìn)劑型及相關(guān)輔料研究。1995年我國(guó)藥物制劑國(guó)家工程研究中心創(chuàng)建，率先在國(guó)內(nèi)建立了多個(gè)新型制劑技術(shù)平臺(tái)，例如激光打孔滲透泵控釋片、緩釋微粒、緩釋混懸劑、生物黏附制劑、經(jīng)皮給藥制劑、長(zhǎng)效注射微球、注射用脂質(zhì)體等技術(shù)平臺(tái)，并設(shè)計(jì)制造了相應(yīng)的設(shè)備和生產(chǎn)線。 表1：新型制劑技術(shù)平臺(tái) 來源：根據(jù)公開資料整理05 中國(guó)改良型新藥的特點(diǎn)和問題 1、改劑型、新適應(yīng)癥成為主流 2.2 類改良型新藥主要針對(duì)新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過劑型的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，因此相對(duì)較為簡(jiǎn)單，且具有很明確的研發(fā)目標(biāo)。同時(shí)因?yàn)榛钚猿煞治锤淖儯芏喔倪M(jìn)不需要做大型臨床驗(yàn)證，只需要通過 BE 試驗(yàn)證明其藥動(dòng)學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，這也符合我國(guó)目前企業(yè)的特點(diǎn)，所以申報(bào)數(shù)量呈逐年增多的趨勢(shì)。2.4 類改良型新藥是新適應(yīng)癥的申報(bào)，國(guó)外申報(bào)數(shù)量較多，就目前申報(bào)的藥品種類來分析，主要集中在腫瘤這一塊，進(jìn)口注冊(cè)基本上被輝瑞、禮來、諾華、阿斯利康、勃林格殷格翰等這些跨國(guó)大公司占據(jù)。這主要是因?yàn)樾鲁龅目鼓[瘤藥物的適應(yīng)癥只會(huì)有條件批準(zhǔn)某一種腫瘤，隨著研究的更加深入和治療時(shí)間越來越長(zhǎng)后，發(fā)現(xiàn)對(duì)其他腫瘤也有效，又會(huì)再次申報(bào)，故出現(xiàn)這樣的局面，國(guó)內(nèi)的情況也是一樣的。 2、2.1 類和 2.3 類研發(fā)熱度較低 總覽國(guó)內(nèi)改良型申報(bào)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2.1 類和 2.3 類改良型新藥申報(bào)較少，主要是由于目前國(guó)內(nèi)的藥企普遍偏小，研發(fā)實(shí)力不強(qiáng)，只有極少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力，其次這兩類新藥必然會(huì)做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大06 國(guó)內(nèi)外代表性企業(yè)和技術(shù)平臺(tái) 1、國(guó)外 費(fèi)森尤斯集團(tuán)是一家提供透析、輸液和臨床營(yíng)養(yǎng)治療產(chǎn)品，醫(yī)院與家庭醫(yī)療護(hù)理以及配套服務(wù)的醫(yī)療公司，集團(tuán)總部位于德國(guó)巴登洪堡。業(yè)務(wù)包括五大分支，分別是Fresenius Medical Care（透析設(shè)備和產(chǎn)品）、Fresenius Kabi（輸液治療和臨床營(yíng)養(yǎng)）、Fresenius Helios（醫(yī)院集團(tuán)）、Fresenius Vamed（全球醫(yī)療保健項(xiàng)目設(shè)計(jì)、建設(shè)與運(yùn)營(yíng)管理）、Fresenius Biotech（基因治療、移植和再生藥物研發(fā)）。費(fèi)森尤斯醫(yī)療是透析產(chǎn)品和透析服務(wù)方面的優(yōu)秀企業(yè)，也是一家為重癥和慢性病患者提供臨床營(yíng)養(yǎng)和液體治療的跨國(guó)公司。所從事的領(lǐng)域，歐洲市場(chǎng)居首位，在亞太和拉丁美洲市場(chǎng)也有重要位置。近年，費(fèi)森尤斯獲批的505(b)(2)均為注射劑，品種包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、鹽酸莫西沙星注射液、注射用鹽酸高血糖素、對(duì)乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬凈、注射用替加環(huán)素、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、葡萄糖酸鈣注射液、氟維司群注射液等。 2、國(guó)內(nèi) 綠葉制藥集團(tuán)有限公司是一家以研發(fā)為基礎(chǔ)的新型制藥企業(yè)，通過幾個(gè)關(guān)鍵并購(gòu)，目前形成了腫瘤、心血管及消化代謝藥物三大業(yè)務(wù)板塊，并擁有5個(gè)研發(fā)平臺(tái)、4項(xiàng)核心技術(shù)。其長(zhǎng)效及緩釋技術(shù)平臺(tái)，可以針對(duì)臨床需求制定藥物的釋放速度和周期，減低給藥頻率，均勻釋放藥物，提高療效，降低副作用，其特有的微球技術(shù)可以使藥物以溶解或分散的形式包埋于生物可降解聚合物基質(zhì)微粒中，透過皮下或肌肉注射實(shí)現(xiàn)2周、4周、8周或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物釋放，保持長(zhǎng)效、穩(wěn)定的藥物濃度，充分提高療效，降低副作用，打破了歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)此技術(shù)的壟斷。海外布局：綠葉制藥是最早在國(guó)際市場(chǎng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的中國(guó)制藥公司之一。目前在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，公司已有4個(gè)創(chuàng)新制劑在美國(guó)、歐洲、日本等地區(qū)開展注冊(cè)及臨床研究，并取得突破性進(jìn)展。 表2：綠葉制藥海外研發(fā)產(chǎn)品線 來源：綠葉制藥官網(wǎng) 國(guó)內(nèi)布局：綠葉制藥在國(guó)內(nèi)擁有9個(gè)處于不同開發(fā)階段的主要改良型新藥在研產(chǎn)品，包括3個(gè)抗腫瘤藥物、6個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。 表3：綠葉制藥國(guó)內(nèi)研發(fā)產(chǎn)品線 來源：綠葉制藥官網(wǎng)