來源：藥明康德　 在2001年，蛋白激酶抑制劑格列衛(wèi)（Gleevec，imatinib）首次獲得FDA批準(zhǔn)。這是靶向抗癌療法的重要突破，也預(yù)示著蛋白激酶抑制劑在腫瘤學(xué)和其它治療領(lǐng)域的興起。20年之后，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有87款小分子激酶抑制劑獲得批準(zhǔn)，其中包括71款FDA批準(zhǔn)的小分子激酶抑制劑。而在臨床試驗中，大約110種創(chuàng)新激酶正在成為開發(fā)靶點(diǎn)。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對激酶抑制劑的開發(fā)趨勢和未來走向進(jìn)行了深度盤點(diǎn)。 獲批蛋白激酶抑制劑概述 綜述指出，截至今年5月，全球獲批的小分子激酶抑制劑和靶向激酶的生物制品達(dá)到98種。值得指出的是，過去5年里，37款小分子激酶抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)，約占FDA批準(zhǔn)所有創(chuàng)新藥物的15%。FDA批準(zhǔn)的71款小分子激酶抑制劑靶向21個激酶家族中的42種蛋白。此外，10款靶向受體酪氨酸激酶（RTKs）的單克隆抗體獲得FDA批準(zhǔn)。89%的獲批小分子激酶抑制劑和所有靶向激酶的單克隆抗體包含癌癥適應(yīng)癥。其中，HER家族成員是最為熱門的靶點(diǎn)，總計有8款FDA批準(zhǔn)的小分子抑制劑和8款獲批單克隆抗體靶向這些蛋白。VEGFR這一靶點(diǎn)也有多款獲批小分子和抗體療法靶向。很多激酶與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)相關(guān)，因此這些蛋白成為腫瘤學(xué)之外首要關(guān)注的靶點(diǎn)。目前，11款小分子蛋白激酶抑制劑的適應(yīng)癥與免疫系統(tǒng)相關(guān)，主要為自身免疫疾病和炎癥性疾病，其中最常見的適應(yīng)癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。腫瘤學(xué)以外的靶點(diǎn)中JAK家族抑制劑獲批數(shù)目最多。 ▲蛋白激酶抑制劑獲批時間線（圖片來源：參考資料[1]） 抑制蛋白激酶活性的不同模式和藥物設(shè)計 在獲批的小分子激酶抑制劑中，最常見的作用機(jī)制是通過與靶點(diǎn)的ATP結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，抑制蛋白激酶的活性。71款獲得FDA批準(zhǔn)的小分子抑制劑中，有63款應(yīng)用這一機(jī)制。此外，別構(gòu)抑制劑（allosteric inhibitors）也是蛋白激酶抑制劑開發(fā)的重要方向。根據(jù)別構(gòu)抑制劑結(jié)合的位點(diǎn)是否與激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)接近，可以將它們分為3型（type 3）和4型（type 4）抑制劑。3型抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)與激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)接近，目前臨床上獲得驗證的MEK1/MEK2抑制劑均屬于這一類型。4型抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)與ATP結(jié)合位點(diǎn)相隔較遠(yuǎn)，包括ABL抑制劑GNF-2和AKT1抑制劑MK-2206等。綜述指出，別構(gòu)抑制劑通過模擬蛋白激酶的自然調(diào)控機(jī)制，可以提供非常高的特異性，具有巨大的治療潛力。 ▲別構(gòu)抑制劑的兩種不同類型（圖片來源：參考資料[1]） 自從EGFR抑制劑afatinib和BTK抑制劑ibrutinib在2013年獲得FDA批準(zhǔn)之來，9款小分子共價抑制劑已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)靶向EGFR突變體或者BTK。除了acalabrutinib，所有獲批共價激酶抑制劑都使用丙烯酰胺基團(tuán)作為形成共價鍵的親電體（electrophile）。大環(huán)化（macrocyclization）是近年來改善抑制劑效力、選擇性以及藥代動力學(xué)特征的一個新策略。例如，ALK和ROS抑制劑lorlatinib是基于非環(huán)化模板crizotinib開發(fā)而成的。大環(huán)化將crizotinib的生物活性構(gòu)象固定住，導(dǎo)致針對ALK和ROS的活性顯著增強(qiáng)，并且具備滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，它還對第一代和第二代ALK抑制劑耐藥性突變產(chǎn)生效果。另一個大環(huán)化的例子是EGFR抑制劑BI-4020，它的設(shè)計旨在靶向三級EGFR耐藥突變。近年來多種雙功能抑制劑的設(shè)計策略不斷涌現(xiàn)，這些雙功能分子可以與兩種不同的底物相結(jié)合，或者與同一蛋白復(fù)合體上的不同位點(diǎn)相結(jié)合，達(dá)到抑制激酶活性的效果。其中包括蛋白降解劑和分子膠。 ▲雙功能分子激酶抑制劑的作用方式（圖片來源：參考資料[1]） 在研激酶抑制劑的發(fā)展趨勢 綜述作者基于對ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)接近600個靶向激酶的藥物處于臨床開發(fā)階段，其中包括475種創(chuàng)新小分子激酶抑制劑和124種生物制品（向藥明康德回復(fù)“激酶抑制劑”，即可獲得下載鏈接，下載600余種在研激酶抑制劑信息）。在過去5年里，進(jìn)入臨床開發(fā)階段的小分子激酶抑制劑增加了超過200%。目前處于臨床開發(fā)階段的在研抑制劑靶向大約110個新激酶靶點(diǎn)，代表了人類激酶組的20%。這體現(xiàn)了研究人員在積極探索激酶領(lǐng)域的創(chuàng)新靶點(diǎn)。 在癌癥領(lǐng)域，極光激酶家族（Aurora kinase family）是被在研療法靶向最多的激酶家族，總計有22款藥物進(jìn)入臨床試驗。這些激酶在細(xì)胞分裂中的作用，以及它們在人類腫瘤中的廣泛過表達(dá)讓它們成為研究人員長久以來感興趣的靶點(diǎn)。不過第一代極光激酶抑制劑在實(shí)體瘤中的抗癌活性有限，并且表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒副作用，導(dǎo)致大部分在研藥物開發(fā)的停止。 目前，第二代亞型選擇性極光激酶抑制劑正在臨床試驗中用于治療血液癌癥。CDK家族包含20個成員，在控制細(xì)胞周期變更和調(diào)控轉(zhuǎn)錄方面具有重要作用。癌癥的重要特征之一是細(xì)胞周期出現(xiàn)異常，因此在過去20年里，CDK家族一直是人們關(guān)注的靶點(diǎn)。2015~2017年，選擇性靶向CDK4和CDK6的抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)，包括palbociclib、abemaciclib、和ribociclib。CDK家族成員仍然是小分子激酶抑制劑開發(fā)的熱點(diǎn)之一，目前有5款在研小分子抑制劑靶向CDK4，12款小分子抑制劑靶向CDK7、CDK8/19、CDK2和CDK9。 ▲獲批和在研激酶抑制劑的適應(yīng)癥分布（圖片來源：參考資料[1]） 在腫瘤學(xué)以外，超過40款激酶抑制劑在臨床試驗中用于治療免疫系統(tǒng)疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和斑禿等，其中12款藥物處于3期臨床開發(fā)階段。部分在研藥物是靶向獲批藥物靶向的靶點(diǎn)，例如JAK家族成員，但是也包括新的蛋白靶點(diǎn)，例如IRAK4、RIPK1，TPL2和TYK2。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，激酶抑制劑的研發(fā)仍然處于早期階段，目前沒有獲批抑制劑，主要在研療法仍處于1期和2期臨床開發(fā)階段。其中，基于炎癥反應(yīng)在阿爾茨海默病等疾病中的作用，多款在研療法靶向促炎性細(xì)胞因子的生成和免疫反應(yīng)。例如，DNL747抑制RIPK1，edicotinib（JNJ-40346527）靶向CSF1R，masitinib抑制KIT和其它受體酪氨酸激酶。另一個治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶點(diǎn)是LRRK2，LRRK2基因的激活性突變是遺傳性帕金森病的最常見常染色體顯性原因。目前，3款LRRK2抑制劑已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗，包括兩款小分子抑制劑和一款反義寡核苷酸。 展望未來 綜述指出，目前人類激酶組中，至少還有70%的激酶（大約400種）尚沒有靶向藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。而且，有大約30%的激酶沒有任何藥物和小分子化合物對它們有特異性活性，有21種激酶（3%）目前對它們幾乎一無所知。有趣的是，這些研究較少的蛋白在多種癌癥類型中的表達(dá)出現(xiàn)變化，因此對它們進(jìn)行進(jìn)一步研究具有潛在治療價值。為了進(jìn)一步擴(kuò)展激酶藥物發(fā)現(xiàn)，作者指出，我們需要進(jìn)一步開發(fā)有效的化合物篩選和表征技術(shù)，特別是發(fā)現(xiàn)新化合物的手段。此外，獲得靶點(diǎn)選擇性以降低脫靶毒副作用仍然面臨挑戰(zhàn)，在這方面，開發(fā)具有不同結(jié)合模式的抑制劑，例如別構(gòu)和共價抑制劑，以及靶向蛋白降解劑，可能在今后20年的激酶藥物開發(fā)中起到關(guān)鍵性作用。向藥明康德回復(fù)“激酶抑制劑”（如下圖），即可獲得下載鏈接，下載綜述作者整理的在研激酶抑制劑相關(guān)信息的Excel表。 參考資料： [1] Attwood et al., (2021). Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00252-y [2] Cohen et al., (2021). Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00195-4