來源： 生物谷 卵巢癌是引發(fā)婦科惡性腫瘤相關死亡的主要原因，目前對卵巢癌的治療并沒有提供有意義且可持續(xù)的臨床效益，這就凸顯出了臨床上對新型療法的需求。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Oncogenesis上題為“Disruptor of telomeric silencing 1-like promotes ovarian cancer tumor growth by stimulating pro-tumorigenic metabolic pathways and blocking apoptosis”的研究報告中，來自阿拉巴馬大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現，一種名為DOT1L的基因似乎在卵巢癌的進展和嚴重性上扮演關鍵角色，而抑制DOT1L酶或能作為治療卵巢癌的新型療法。 目前科學家們對卵巢癌新型療法的需求是非常明確的，盡管幾十年來他們一直在研究開發(fā)治療這一癌癥的新型療法，但晚期卵巢癌患者的5年生存率仍然僅在10%-30%之間。其他研究人員則發(fā)現，DOT1L在多種癌癥類型中都會過表達，而最近的臨床研究結果顯示，一種DOT1L的抑制劑或在治療MLL重排白血病上具有協(xié)同抗增殖的活性。 研究者Romi Gupta說道，我們發(fā)現，DOT1L能通過刺激促腫瘤代謝通路且阻斷名為細胞凋亡的程序性細胞死亡過程，進而促進卵巢癌腫瘤的生長。文章中，研究人員首先分析了來自患者的相關數據，結果發(fā)現，相比來自健康患者的組織，卵巢癌患者的癌癥組織中DOT1L的表達水平會明顯升高；此外，DOT1L高表達的卵巢癌患者相比低水平表達的患者而言，還表現出較短的無進展生存期和較短的總體生存率。 DOT1L是一種組蛋白甲基轉移酶，其能對染色質中的組蛋白H3賴氨酸79位點進行表觀遺傳學甲基化修飾，從而改變細胞中該基因的表達。研究者發(fā)現，作為在多種臨床試驗中用于治療MLL重排白血病的DOT1L抑制劑，EPZ-5676能阻斷培養(yǎng)中的卵巢癌細胞的生長，而且還能明顯阻斷小鼠異種移植模型中皮下卵巢癌腫瘤的生長。從機制上來講，DOT1L的閾值會下調對生物合成通路所必需的多種基因的表達，并能降低卵巢癌細胞中必要生物合成代謝產生的水平；DOT1L的抑制還會上調參與程序性細胞死亡的基因的表達，從而增加培養(yǎng)中卵巢癌細胞的細胞凋亡水平；對DOT1L的藥理性抑制還能上調某些所檢測的卵巢癌細胞系中自然殺傷性細胞的配體的表達。 DOT1L在患者機體衍生的卵巢癌樣本中處于過表達狀態(tài) 圖片來源：Chava, S., et al. Oncogenesis 10, 48 (2021). doi：10.1038/s41389-021-00339-6 因此，在DOT1L抑制劑治療的細胞中所觀察到的基因表達的改變或許就表明，卵巢癌中DOT1L的過表達或許會導致腫瘤快速生長所需的代謝產物的大量供應，同時也會保護腫瘤細胞免于細胞凋亡或自然殺傷細胞攻擊所導致的腫瘤細胞死亡。研究者Gupta說道，本文研究結果表明，DOT1L或許是卵巢癌療法中一個藥理學上可操作的藥物靶點，同時其還能與其它免疫療法制劑結合使用，來進一步增強治療卵巢癌療法的效力。 本文研究獲得了美國國立衛(wèi)生研究院的CA230815-02和CA248913-01項目的資助。綜上，本文研究結果表明，DOT1L能通過調節(jié)細胞凋亡和代謝通路以及NK細胞所介導的卵巢癌細胞的清除，來促進卵巢癌腫瘤細胞的生長，同時DOT1L或能作為一種新型的藥理學靶點來幫助開發(fā)新型卵巢癌療法。 原始出處： Chava, S., Bugide, S., Edwards, Y.J.K. et al. Disruptor of telomeric silencing 1-like promotes ovarian cancer tumor growth by stimulating pro-tumorigenic metabolic pathways and blocking apoptosis. Oncogenesis 10, 48 (2021). doi：10.1038/s41389-021-00339-6 本文來源自生物谷，更多資訊請下載生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)