來源： 美中藥源　 抗癌藥的最主要目標(biāo)是延長患者OS，但多數(shù)腫瘤的藥物應(yīng)答率和應(yīng)答時間與OS的相關(guān)性非常弱。比如最近一個大規(guī)模研究抗體和靶向療法藥物與化療比較對OS和PFS的影響，結(jié)果顯示20%延長PFS的藥物反而縮短OS、而12%縮短PFS的藥物反而延長OS （doi: 10.7150/jca. 32205）。遺憾的是腫瘤藥物的臨床前和早期開發(fā)主要以縮小腫瘤為評價標(biāo)準(zhǔn)，這不可避免地把寶貴資源浪費在只能縮小腫瘤但無法改善OS的花架子藥物上面。作為新藥設(shè)計者我們需要解決OS與ORR和PFS的脫鉤問題。 腫瘤大小并非導(dǎo)致患者死亡的主要因素，良性腫瘤即使長得很大也通常不會威脅患者生命。惡性程度是更重要的指標(biāo)，臨床上腫瘤轉(zhuǎn)移、而非腫瘤增長是患者死亡的主要因素。有些腫瘤晚期發(fā)現(xiàn)也能治愈，而有些惡性腫瘤即使早發(fā)現(xiàn)、早治療也無法擺脫快速惡化的厄運。遺憾的是OS很難從臨床前模型預(yù)測，隨著療法的不斷改進、患者生存期不斷延長，能用OS作為臨床終點的腫瘤類型也在逐年減少。這要求我們加深對影響OS分子機制的研究，除了能縮小腫瘤還需要有其它的功能性改善才可能預(yù)測OS。 延長PFS但OS縮短可能有幾個原因。最明顯的原因是殺傷腫瘤的同時也嚴(yán)重?fù)p傷了健康組織、即毒副作用太大，殺敵八百、自損一千。這對于老弱患者尤其是個問題，雖然老人是腫瘤患者的多數(shù)，但很多人因為身體虛弱、有并發(fā)疾病如肝腎功能障礙等無法承受系統(tǒng)抗癌藥物的副作用。雖然腫瘤被殺傷了，但患者也被殺傷了。所以PFS延長的同時必須沒有伴隨毒副作用、生活質(zhì)量沒有受到顯著影響才能更可靠地預(yù)測OS。 還有一種可能是腫瘤雖然被嚴(yán)重殺傷、但都是惡性程度較低的小嘍啰做了炮灰，那些惡性程度最高的克隆并沒有受到影響。這些相對良性的腫瘤被清除反而為罪大惡極的克隆騰出增長空間、導(dǎo)致耐藥和復(fù)發(fā)，因此加速了患者的死亡。這是腫瘤治療最頭疼的事，這也是一線療法為何如此重要的原因。為了應(yīng)對這個復(fù)雜現(xiàn)實，有人借鑒農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制害蟲的經(jīng)驗提出所謂的適應(yīng)療法，即把藥物劑量調(diào)到只控制腫瘤在一定大小而不是盡量殺光、這樣可以減慢耐藥株成為主力部隊。 對于抗體和靶向藥物來說清除了靶點表達克隆令不依靠這些靶點的克隆成了新大王，而這些靶向藥物因為分子機理的要求只對依賴該靶點的腫瘤細(xì)胞有效。這些油鹽不進的耐藥克隆有可能比原發(fā)腫瘤更為惡性，導(dǎo)致OS的縮短?；煂γ庖呦到y(tǒng)的殺傷也是早就知道的現(xiàn)象，而免疫系統(tǒng)是控制腫瘤生長的主要內(nèi)源性機制。本來與腫瘤對抗只是略占下風(fēng)，結(jié)果您一用藥雖然殺傷了部分腫瘤、但更損傷了免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致二者的對抗更加向腫瘤傾斜、反而幫了倒忙。 PFS沒什么收益但OS顯著延長可能是相反的情況。一是雖然腫瘤縮小不明顯或縮小維持時間不長，但殺傷的卻是腫瘤的精銳部隊、重新長出的腫瘤只是散兵游勇。能成功轉(zhuǎn)移到遠端并落地生根的腫瘤細(xì)胞是少數(shù)，如果這些精英被殺傷則可能事半功倍、不需要顯著縮小腫瘤就能延長OS。如早期的一些激酶抑制劑ORR很差，但能延長OS。還有一個可能是腫瘤雖然沒有被藥物殺死但受了內(nèi)傷，比如分泌了能夠激活免疫系統(tǒng)的信號因子。所謂的原位腫瘤疫苗就是根據(jù)這個原理，有一些療法已經(jīng)在早期臨床看到不錯療效。 盡管我們對腫瘤治療的分子機制了解在不斷加深，但藥物的早期評價系統(tǒng)還需要很多工作才能改善對OS這個最關(guān)鍵治療目標(biāo)的預(yù)測。在這些知識被發(fā)現(xiàn)之前增加腫瘤殺傷機制的多樣性可能是最實際的策略。雖然我們不清楚腫瘤藥物為什么OS與PFS脫鉤、但我們知道不同藥物在不同腫瘤二者的關(guān)系不同，如果有足夠多樣性至少有機會篩選出真正能改善OS的新藥。