日前，來自中國科學院的一支研究團隊在頂尖學術期刊《自然》發(fā)表論文。由腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）的竺淑佳研究員和上海藥物研究所的羅成研究員領銜合作，揭示了明星抗抑郁藥氯胺酮（ketamine）與人類NMDA受體相結合時的三維結構，闡明了氯胺酮阻斷NMDA受體通道活性的分子基礎。這項研究為未來設計副作用更小的新型抗抑郁藥提供了重要信息。

21世紀初，研究人員意外發(fā)現(xiàn)，臨床上用于手術麻醉的氯胺酮，在低劑量下有抗抑郁的效果。而且，氯胺酮起效很快，作用持久，用藥后的短短數(shù)小時，患者的癥狀就會得到緩解，并持續(xù)數(shù)日。

在藥物研發(fā)人員的努力下，2019年，嚴重抑郁癥患者迎來了一款以氯胺酮為主要成分的新藥，在原有療法難起作用的情況下有了新的治療選擇。作為30年以來美國FDA批準的第一款采用新作用機制治療抑郁癥的藥物，它被一些專家稱為精神疾病治療史上的重要里程碑。

然而氯胺酮也會引起不良反應，有造成分離性幻覺、成癮等風險，從而限制了它的應用?；诼劝吠?，研發(fā)同樣能快速起效、但副作用更小的新型抗抑郁藥，成為很多科學家的下一步目標。確切了解氯胺酮的作用機制便成為實現(xiàn)這一目標的重要基礎。

先前的研究指出，氯胺酮通過調節(jié)大腦中的谷氨酸受體起作用。NMDA受體是一種分布在神經細胞上的谷氨酸門控離子通道，由GluN1和不同的GluN2亞基組成。氯胺酮可以阻斷這一通道，從而調控神經細胞之間的信號交流。

在這項研究中，科學家們使用冷凍電鏡技術，“看清”了哺乳動物大腦中最常見的兩種NMDA受體亞型與氯胺酮分子是如何結合的。復合物結構顯示，氯胺酮分子“堵”在了離子通道的門控與選擇性過濾器中間的空腔內。

通過點突變篩選和電生理實驗，研究人員進一步鑒定出NMDA受體上有兩個氨基酸殘基是與氯胺酮結合的關鍵。他們發(fā)現(xiàn)，GluN1亞基上第616位的天冬酰胺（GluN1-N616），以及GluN2A亞基上第642位的亮氨酸（GluN2A-L642，與GluN2B亞基的643位亮氨酸同源）一旦發(fā)生突變，會顯著降低氯胺酮對通道的抑制。

▲氯胺酮與人源GluN1-GluN2A NMDA受體結合的冷凍電鏡三維結構，并顯示出了氯胺酮結合位點的關鍵氨基酸（圖片來源：參考資料[3]）

分子動力學模擬研究揭示，GluN1-N616與氯胺酮形成氫鍵，GluN2A-L642的疏水側鏈與氯胺酮形成疏水作用。因此，氯胺酮可以穩(wěn)定結合在受體通道的空腔內，從而阻斷通道。

上述發(fā)現(xiàn)都基于氯胺酮的S鏡像異構體，也就是氯胺酮抗抑郁藥活性較強的一種異構體。研究人員還進一步探討了另一種R鏡像異構體與S-氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點，有助于理解氯胺酮的快速抗抑郁機制。

總結來看，這項研究從結構上展示了氯胺酮如何結合并作用于人類NMDA受體，一系列發(fā)現(xiàn)為靶向NMDA受體設計新型抗抑郁藥鋪平了道路。

參考資料：

[1] Zhang, Y., Ye, F., Zhang, T. et al. Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9

[2] Researchers Discover Structural Basis of Antidepressant Ketamine Action on Human NMDA Receptors. Retrieved Aug. 11, 2021 from http://english.cas.cn/head/202107/t20210728_276348.shtml

[3] 《自然》發(fā)表抗抑郁藥氯胺酮靶向人源NMDA受體的分子機制Retrieved Aug. 11, 2021 from http://www.ion.ac.cn/xwen/kyjz/2021n/202107/t20210728_6149250.html