反義寡核苷酸（ASO）療法通過在基因水平抑制致病蛋白或者非編碼RNA的生成，具有治療多種神經(jīng)退行性疾病的潛力。然而，將足夠水平的ASO遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是一個(gè)難題，因?yàn)锳SO不能夠有效穿越血腦屏障。治療CNS疾病的ASO通常需要通過鞘內(nèi)注射才能夠有效遞送，為患者接受治療帶來很大不便。

日前，東京醫(yī)科齒科大學(xué)（TMDU）、Ionis Pharmaceuticals、和武田（Takeda）公司的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了將皮下或者靜脈注射的ASO穿過血腦屏障，遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新方法。研究人員表示，這一突破有望給神經(jīng)退行性疾病的治療帶來變革。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Biotechnology上。

通常，只有分子量小于450 Da的疏水性分子才能夠穿越血腦屏障。為了改進(jìn)ASO療法的血腦屏障滲透性，研究人員合成和評(píng)估了14種親脂性偶聯(lián)分子。最終發(fā)現(xiàn)，將膽固醇偶聯(lián)在由DNA和RNA構(gòu)成的異源雙鏈寡核苷酸（heteroduplex oligonucleotides，HDOs）上，在小鼠或大鼠實(shí)驗(yàn)中，能夠通過皮下或者靜脈注射，有效敲低大腦中的靶點(diǎn)基因的表達(dá)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種偶聯(lián)膽固醇的HDOs能夠在大腦、脊柱和外周組織中廣泛分布，在CNS中最

▲能夠穿越血腦屏障的HDOs（BBB-HDOs）顯著抑制大腦皮層的靶點(diǎn)基因表達(dá)（圖片來源：Credit: Department of Neurology and Neurological Science，TMDU）

而且，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，這種HDOs穿越血腦屏障的能力并沒有造成血腦屏障本身完整性的下降。

參考資料：

[1] From blood to brain: Delivering nucleic acid therapy to the central nervous system. Retrieved August 14, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-08-blood-brain-nucleic-acid-therapy.html

[2] Nagata et al., (2021). Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00972-x

（原文有刪減）