文|醫(yī)藥觀瀾

近日，Claudin 18.2靶向療法研究領(lǐng)域迎來(lái)多項(xiàng)進(jìn)展。8月17日晚間，石藥集團(tuán)宣布，其附屬公司已將一款抗Claudin 18.2單克隆抗體的大中華區(qū)以外獨(dú)家權(quán)利授予給了Flame Biosciences。與此同時(shí)，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示顯示，石藥集團(tuán)也剛啟動(dòng)了一款Claudin 18.2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的臨床試驗(yàn)。此外，亙喜生物也于8月16日宣布與明濟(jì)生物簽署一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，開(kāi)發(fā)Claudin 18.2靶向免疫療法。

這一系列進(jìn)展再次引起了業(yè)界對(duì)Claudin 18.2的高度關(guān)注。在胃癌等實(shí)體瘤免疫療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，Claudin 18.2已被視為頗具潛力的靶點(diǎn)之一。公開(kāi)資料顯示，全球范圍內(nèi)尚無(wú)靶向Claudin 18.2的療法獲批。那么，Claudin 18.2到底有何獨(dú)特性？在中國(guó)，針對(duì)該靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀是怎樣的呢？

獨(dú)特的緊密連接分子

Claudins蛋白是緊密連接（tight junction）分子。緊密連接又稱(chēng)閉鎖小帶，普遍存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)各種上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，在胃腸道上皮細(xì)胞之間的連接部位尤其多見(jiàn)。從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，緊密連接由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細(xì)胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過(guò)，而使大分子物質(zhì)難以穿過(guò)。緊密連接已被證實(shí)是細(xì)胞旁通透性的主要決定因素。

在人體的生命活動(dòng)中，緊密連接起著重要的作用。一方面，緊密連接可以行使"屏障"的功能，對(duì)物質(zhì)的大小和電荷進(jìn)行選擇，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞旁途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)這道屏障，阻止血液與腦細(xì)胞外液相混等等。另一方面，緊密連接還可以行使"柵欄"的功能，通過(guò)調(diào)控頂膜和基底側(cè)膜兩個(gè)功能區(qū)之間的脂質(zhì)和蛋白等物質(zhì)的自由彌散，維持細(xì)胞的極性。

▲Claudin蛋白的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，緊密連接是由跨膜蛋白、胞漿蛋白等多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，它的穩(wěn)定需要幾種不同蛋白的協(xié)調(diào)活動(dòng)來(lái)維持，其中Claudin蛋白起主要作用。Claudin蛋白于1998年首次被發(fā)現(xiàn)，是一種四次跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，Claudins蛋白主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，它的功能主要是調(diào)節(jié)屏障結(jié)構(gòu)的滲透性。

已有研究表明，Claudin蛋白表達(dá)的改變會(huì)導(dǎo)致緊密連接功能受損，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。Claudin蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中異常表達(dá)。目前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少24個(gè)Claudin蛋白家族成員，其中Claudin 18有Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構(gòu)體。

研究發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，Claudin 18.2僅在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，而在其它的健康組織中均無(wú)表達(dá)。但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中，Claudin 18.2卻呈現(xiàn)高表達(dá)的現(xiàn)象，比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點(diǎn)的表達(dá)。因此，Claudin 18.2有可能成為胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤免疫治療的有效靶標(biāo)。

多款候選藥在中國(guó)邁入臨床開(kāi)發(fā)階段

雖然Claudin 18.2在實(shí)體瘤靶向療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有潛力，但是這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展一直比較緩慢。直到2016年，Ganymed公司在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了其Claudin 18.2嵌合抗體zolbetuximab的臨床試驗(yàn)結(jié)果后，Claudin 18.2這個(gè)抗癌分子靶點(diǎn)才引起了業(yè)界更廣泛地關(guān)注。安斯泰來(lái)（Astellas）當(dāng)年立刻以14億美元收購(gòu)Ganymed 公司，囊獲了zolbetuximab（曾用名：IMAB362）。

全球范圍內(nèi)，目前尚無(wú)靶向Claudin 18.2的療法獲批上市，不過(guò)已有許多候選療法正在臨床開(kāi)發(fā)階段，這些藥物的類(lèi)型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物以及CAR-T產(chǎn)品。公開(kāi)資料顯示，在中國(guó)，也有多款靶向Claudin 18.2的候選藥正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥主要為Claudin 18.2陽(yáng)性的胃及胃食管結(jié)合部腺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤。

在靶向Claudin 18.2的單克隆抗體方面，安斯泰來(lái)的zolbetuximab研究進(jìn)度相對(duì)較快，目前正在開(kāi)展國(guó)際多中心（含中國(guó)）3期臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為Claudin 18.2陽(yáng)性和HER2陰性的成人胃和胃食管交界腺癌患者的一線(xiàn)治療。此外，科濟(jì)藥業(yè)的AB011、創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001、奧賽康藥業(yè)的ASKB589注射液、天廣實(shí)MIL93等多款靶向Claudin 18.2的單抗也正在中國(guó)開(kāi)展臨床研究。篇頭提到的石藥集團(tuán)的NBL-015已獲美國(guó)FDA授予孤兒藥資格和臨床試驗(yàn)許可，并于今年6月在中國(guó)提交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

與此同時(shí)，也有公司在開(kāi)發(fā)靶向Claudin 18.2的雙特異性抗體。啟愈生物開(kāi)發(fā)的Q-1802是一款靶向Claudin18.2和PD-L1的雙特異性抗體，已在美國(guó)和中國(guó)獲批臨床試驗(yàn)。天境生物與合作伙伴ABL Bio公司共同開(kāi)發(fā)的TJ-CD4B（又稱(chēng)ABL111）是一款可同時(shí)靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體，已獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床研究。此外，安進(jìn)（Amgen）和百濟(jì)神州也在中國(guó)聯(lián)合提交了靶向CD3/Claudin 18.2雙特異性抗體AMG910的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

Claudin 18.2的治療潛力也使其成為了研究人員開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的選擇之一?？抵Z亞生物和樂(lè)普生物合作開(kāi)發(fā)的CMG901是一款包含抗Claudin 18.2特異性抗體、可裂解連接子，以及毒性載荷單甲基澳瑞他汀E（MMAE）的抗體偶聯(lián)藥物，該在研藥已在中國(guó)和美國(guó)獲批臨床試驗(yàn)。石藥集團(tuán)開(kāi)發(fā)的SYSA1801也是一款將抗Claudin 18.2全人源單克隆抗體與MMAE連接起來(lái)生成的抗體偶聯(lián)藥物，該藥已在中國(guó)獲批臨床研究，并獲FDA授予孤兒藥資格。

值得一提的是，研究人員也在CAR-T產(chǎn)品領(lǐng)域探索Claudin 18.2靶點(diǎn)的更多潛力。目前，CAR-T產(chǎn)品在實(shí)體瘤方面的應(yīng)用瓶頸尚有待突破，而Claudin 18.2的一些獨(dú)特性使得它有潛力成為針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法的理想靶點(diǎn)。例如，科濟(jì)藥業(yè)研發(fā)的CT041就是一款人源化抗Claudin 18.2的自體CAR-T細(xì)胞注射液，擬開(kāi)發(fā)用于治療Claudin 18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期胃腺癌/食管胃結(jié)合部腺癌、胰腺癌等腫瘤。目前，該產(chǎn)品已在美國(guó)和中國(guó)獲批臨床研究，并獲FDA授予的孤兒藥資格。根據(jù)科濟(jì)藥業(yè)近日發(fā)布的新聞稿，在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，CT041表現(xiàn)出了較好治療效果及良好的安全性。

除了上述藥物，還有一些公司也在開(kāi)發(fā)靶向Claudin 18.2的創(chuàng)新療法，限于篇幅，本文不再一一介紹?？傮w而言，大部分Claudin 18.2靶向在研藥物還處于早期開(kāi)發(fā)階段。希望隨著研究的進(jìn)展，這些在研療法可以取得更多的突破，為晚期實(shí)體瘤的免疫治療打開(kāi)一扇新門(mén)，真正造福病患。

參考資料

[1]叢馨，張艷等.（2016）.上皮細(xì)胞間緊密連接功能的研究進(jìn)展?！渡韺W(xué)報(bào)》(Acta Physiologica Sinica) .DOI：10.13294/j.aps.2016.0057

[2] Dorothee Günzel and Alan S. L. Yu.（2013）. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability.Physiol Rev. doi: 10.1152/physrev.00019.2012

[3] 邢曉輝，李力仙等. （2013）.Claudin 蛋白在緊密連接中的作用機(jī)制及與疾病的關(guān)系. 《中華臨床醫(yī)師雜志》DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.23.101

[4]Jianwei Zhang , Ruilan Dong , Lin Shen. (2020) . Evaluation and reflectionon claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer.Chinese Journal ofCancer Research .DOI: 10.21147/j.issn.1000-9604.2020.02.13

[5]Christoph Rohde, RinYamaguchi, et al.（2019）.Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymphnode metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J ClinOncol. doi: 10.1093/jjco/hyz068

[6]Jung Yong Hong1, JiYeong An,et al.(2020). Claudin 18.2 expression in various tumor types and itsrole as a potential target in advanced gastric cancer. Translational CancerResearch. doi: 10.21037/tcr-19-1876

[7]各公司官網(wǎng)及公開(kāi)信息