近日多家致力于開發(fā)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）療法的新銳公司完成融資，8月11日，GentiBio完成1.57億美元的A輪融資，投資人包括諾華風投基金；8月4日，Sonoma Biotherapeutics公司宣布完成2.65億美元的B輪融資；6月22日，TRexBio公司完成5900萬美元A輪融資，投資者包括禮來、強生創(chuàng)新和輝瑞風投。這些動向顯示，Treg療法正在成為細胞療法開發(fā)方面的一個新熱點。

今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團隊將為讀者介紹Treg療法的前世今生，以及目前專注于這一領(lǐng)域的新銳公司。

讓免疫系統(tǒng)不攻擊自身的關(guān)鍵因素

人體的免疫系統(tǒng)是對抗外來病原體入侵的重要武器，它的獨特之處在于不僅能夠識別和消滅成千上萬種不同的病原體，而且并不會對自身的組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這一現(xiàn)象稱為免疫耐受。那么，免疫系統(tǒng)是如何防止對自身組織進行攻擊呢？

人體維持免疫耐受的機制有很多種，其中一個重要的機制就是調(diào)節(jié)性T細胞。雖然早在上世紀70年代，研究人員就發(fā)現(xiàn)有些T細胞具有免疫抑制的功能，但是直到90年代，調(diào)節(jié)性T細胞作為一個獨立的細胞群體才被確認。日本科學家坂口志文博士和他的合作伙伴一起，發(fā)現(xiàn)同時表達CD4和CD25的T細胞在動物實驗中具有抑制自身免疫反應(yīng)的能力。他們的研究激發(fā)了對這一細胞群體的進一步研究。

調(diào)節(jié)性T細胞是CD4陽性T細胞中的一個亞群，約占外周CD4陽性T細胞的5-7%。調(diào)節(jié)性T細胞在免疫系統(tǒng)中具有和效應(yīng)T細胞相反的功能。通常的效應(yīng)T細胞被抗原呈遞細胞（APC）呈遞的抗原激活之后，會分化成細胞毒性T細胞，這些細胞在識別靶細胞表面的抗原后會行使細胞毒性功能，摧毀靶細胞。

而調(diào)節(jié)性T細胞在被APC呈遞的抗原激活之后，可以通過多種手段來抑制周圍的效應(yīng)T細胞。抑制機制包括表達抗炎癥的細胞因子，例如IL-10，TGFβ和IL-35；以及消耗激活效應(yīng)T細胞的細胞因子IL-2。它們還可以通過與APC的相互作用，間接抑制效應(yīng)T細胞的激活。調(diào)節(jié)性T細胞免疫抑制能力的一個重要特征是稱為“旁觀者抑制”（bystander suppression）的現(xiàn)象。它指的是，雖然調(diào)節(jié)性T細胞被一個特定的抗原激活，但是激活以后，它可以抑制靶向其它抗原的效應(yīng)T細胞的活性。

而且，調(diào)節(jié)性T細胞還具有稱為“傳染性耐受”（infectious tolerance）的功能，就是說它能夠通過改變周圍的微環(huán)境，讓其它CD4陽性T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖咭种乒δ艿恼{(diào)節(jié)性T細胞，從而持續(xù)產(chǎn)生免疫抑制。

這兩個特征讓調(diào)節(jié)性T細胞成為治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的理想工具。

▲效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的作用機制（圖片來源：參考資料[3]）

將調(diào)節(jié)性T細胞改造為療法需要解決的挑戰(zhàn)

調(diào)節(jié)性T細胞的免疫抑制能力讓它們可以作為“活的療法”，用于取代免疫抑制藥物，在自身免疫和炎癥性疾病患者中恢復免疫抑制，以及在接受造血干細胞和器官移植患者中激發(fā)免疫耐受。然而，將它們開發(fā)成為造福患者的療法仍然需要解決不少挑戰(zhàn)。

首先，調(diào)節(jié)性T細胞是外周CD4陽性T細胞中很小的一部分，因此，將它們開發(fā)成為療法需要解決細胞數(shù)量的問題。目前，在體外通過IL-2刺激可以擴增從人體中分離的調(diào)節(jié)性T細胞，提高它們的數(shù)目。不過，從人體中分離的調(diào)節(jié)性T細胞通常表面表達著不同的T細胞受體（TCR），這意味著它們被激活的方式也不一樣。因此，它們的數(shù)量雖然多，但是特異性不高，免疫抑制的效力也不是很好（下圖a）。

為了提高調(diào)節(jié)性T細胞的特異性，可以在體外擴增T細胞的過程中，使用APC呈遞的特定抗原進行篩選。這種方法可以讓擴增的T細胞具有高度的特異性和抑制效力，然而因為篩選過程中只選出了針對特定抗原的調(diào)節(jié)性T細胞，細胞的產(chǎn)量會相對減少（下圖b）

隨著基因工程和治療癌癥的CAR-T和TCR-T細胞療法技術(shù)的成熟，目前多家公司在采用第三種策略，就是通過基因工程在調(diào)節(jié)性T細胞表面表達CAR或者TCR。這不但讓它們具有很高的特異性，而且提高了可以使用的調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)目（上圖c）。

多家新銳蓄勢待發(fā)

目前，多家新銳公司正在利用先進技術(shù)，進一步改良調(diào)節(jié)性T細胞療法。例如，Sonoma Biotherapeutics公司在開發(fā)表達CAR的調(diào)節(jié)性T細胞療法的同時，還在開發(fā)一種清除效應(yīng)T細胞的蛋白療法。

▲Sonoma Biotherapeutics公司的研發(fā)管線（圖片來源：Sonoma Biotherapeutics公司官網(wǎng)）

因為調(diào)節(jié)性T細胞的表型具有可塑性，在炎癥非常強的環(huán)境中，它可能失去免疫抑制的表型和功能，并且可能轉(zhuǎn)變成促炎性的T細胞。Sonoma公司首席執(zhí)行官Jeffrey Bluestone博士在今年的藥明康德全球論壇上曾經(jīng)表示，Treg療法的關(guān)鍵除了產(chǎn)生足夠數(shù)量的細胞，賦予它們特異性以外，還需要確保它們在輸入到患者體內(nèi)之后，維持表型不發(fā)生變化，并具有足夠的持久性。

而使用蛋白療法清除效應(yīng)T細胞，有望改變疾病部位的微環(huán)境，從而達到維持Treg細胞的表型，增強它們免疫抑制作用的效果。Bluestone博士還指出，通過基因編輯改造Treg細胞，也可以達到維持它們的表型和持久性的效果。

GentiBio公司則希望利用新技術(shù)平臺來進一步解決Treg細胞數(shù)目稀少的問題。以往的研究表明，Treg細胞之所以具有免疫抑制能力，轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的表達至關(guān)重要。GentiBio公司的目標是通過基因編輯技術(shù)，在CD4陽性T細胞中高度表達轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，從而可以使用效應(yīng)T細胞生成Treg細胞，而不需要從外周血中分離Treg細胞。目前該公司的工程化調(diào)節(jié)性T細胞（EngTregs）管線中的主打產(chǎn)品旨在功能性治愈１型糖尿病，將在年底前開始支持IND申請的研究。

在這兩家公司之外，Abate Therapeutics，Kyverna，Quell Therapeutics等新銳公司也在近幾年紛紛涌現(xiàn)，開發(fā)Treg療法治療如多發(fā)性硬化、１型糖尿病等自身免疫性疾病，并且探索它們在非自身免疫性疾病方面的潛力。

目前Treg療法已取得許多進展，可謂蓄勢待發(fā)。我們期待隨著科學的進步和技術(shù)的發(fā)展，它可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大病患！

附錄：部分致力于開發(fā)Treg細胞療法的新銳公司

參考資料：

[1] Treg start-ups — who, what and how much: Data Byte. Retrieved August 19, 2021, from https://www.biocentury.com/article/637389/treg-start-ups-who-what-and-how-much-data-byte

[2] Ferreira et al., (2019). Next-generation regulatory T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, doi:10.1038/s41573-019-0041-4.

[3] Raffin et al., (2019). Treg cell-based therapies: challenges and perspectives. Nature Reviews Immunology, DOI: 10.1038/s41577-019-0232-6.