今日，輝瑞（Pfizer）和Trillium Therapeutics公司聯(lián)合宣布，雙方已經(jīng)達(dá)成協(xié)議，輝瑞將斥資約22.6億美元，收購(gòu)Trillium公司，獲得其阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路的兩款在研療法。這是去年吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）49億美元收購(gòu)Forty Seven，以及艾伯維（AbbVie）與天境生物就抗CD47單克隆抗體lemzoparlimab（TJC4）達(dá)成研發(fā)合作以來(lái)，大藥企再度布局CD47-SIRPα信號(hào)通路。這一信號(hào)通路目前已經(jīng)成為免疫療法領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。今日，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者介紹這一新興免疫療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。

“別吃我”信號(hào)通路——巨噬細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)

提到免疫檢查點(diǎn)蛋白，我們可能都會(huì)想到PD-L1/PD-1這一經(jīng)典信號(hào)通路。它在抑制T細(xì)胞的適應(yīng)癥免疫反應(yīng)中起到重要作用。而CD47-SIRPα信號(hào)通路的作用與PD-L1/PD-1類似，它也能抑制免疫細(xì)胞的反應(yīng)，不同之處在于它們抑制的是先天免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞。CD47像是細(xì)胞表面的“別吃我”標(biāo)簽，讓巨噬細(xì)胞不會(huì)吞吃這些細(xì)胞。這種蛋白在所有正常細(xì)胞表面都有表達(dá)，是人體避免巨噬細(xì)胞“誤傷”健康細(xì)胞的機(jī)制。

然而，很多腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)高度表達(dá)CD47，幫助它們跳脫巨噬細(xì)胞的吞噬。阻斷這條“別吃我”通路，有可能恢復(fù)巨噬細(xì)胞的抗癌免疫反應(yīng)。這也讓CD47-SIRPα信號(hào)通路成為抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

▲CD47-SIRPα信號(hào)通路是讓腫瘤逃避先天免疫系統(tǒng)攻擊的重要信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

然而，這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)需要面對(duì)兩個(gè)重要挑戰(zhàn)：一是單單阻斷“別吃我”信號(hào)通路，并不足以消滅腫瘤細(xì)胞；二是因?yàn)镃D47在所有細(xì)胞中都有表達(dá)，所以阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路有可能讓健康細(xì)胞也受到免疫細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致貧血等嚴(yán)重副作用。那么，輝瑞收購(gòu)的Trillium公司如何解決這些問(wèn)題呢？

激活巨噬細(xì)胞的同時(shí)避免與血紅細(xì)胞結(jié)合

Trillium開(kāi)發(fā)的TTI-622和TTI-621是兩款創(chuàng)新CD47阻斷療法。它們是兩種融合蛋白，將SIRPα蛋白域與IgG4或IgG1的Fc端融合在一起。Trillium認(rèn)為，激發(fā)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，不但需要阻斷CD47的“別吃我”信號(hào)，還要給巨噬細(xì)胞提供一個(gè)“吃我”的信號(hào)，IgG的Fc端通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的FcγR受體結(jié)合，能夠提供“吃我”的信號(hào)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的抗癌活性。

▲TTI-622和TTI-621在阻斷“別吃我”信號(hào)的同時(shí)提供了“吃我”的信號(hào)（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

同時(shí)，這兩款融合蛋白療法幾乎不和正常的血紅細(xì)胞結(jié)合，從而降低了阻斷CD47帶來(lái)的貧血風(fēng)險(xiǎn)，并且由于它們不會(huì)在與腫瘤細(xì)胞結(jié)合之前就先被血紅細(xì)胞捕捉到，TTI-622和TTI-621可能只需要更低的劑量就可以達(dá)到治療效果。

▲TTI-622和TTI-621幾乎不和血紅細(xì)胞結(jié)合，降低了毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

在治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者的1期臨床試驗(yàn)中，TI-622作為單藥治療，表現(xiàn)出良好的安全性，并且達(dá)到33%的客觀緩解率（ORR），包括2名患者獲得完全緩解，其中一名緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)114周。TTI-621單藥治療的ORR在18-29%之間。

多款CD47靶向療法進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段

目前，多家生物醫(yī)藥公司在開(kāi)發(fā)不同類型的CD47靶向療法，作用機(jī)制包括抗CD47單克隆抗體，靶向CD47的融合蛋白，調(diào)節(jié)CD47/SIRPα蛋白的小分子藥物以及靶向CD47信號(hào)通路的雙特異性抗體。它們用于治療的癌癥類型除了血液癌癥以外，還包括多種實(shí)體瘤。

▲部分處于臨床開(kāi)發(fā)階段的CD47-SIRPα信號(hào)通路靶向療法（數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，點(diǎn)擊可見(jiàn)大圖）

在降低阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路的毒副作用方面，可以看到多種研發(fā)策略。一種方法是通過(guò)對(duì)抗CD47抗體的篩選，找出能夠與腫瘤表面CD47結(jié)合，但是不與血紅細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體。

此外，有些公司采用了去除Fc蛋白域或讓其失活的方法來(lái)降低療法的毒副作用（例如ALX Oncology的evorpacept和Kahr Medical公司的DSP107）。因?yàn)橐酝难芯匡@示，抗體的Fc端是導(dǎo)致血紅細(xì)胞凝集或者被巨噬細(xì)胞吞噬的主要原因。不過(guò)在是否保留Fc蛋白域方面，不同的公司有不一樣的選擇，不少公司選擇保留Fc蛋白域，用其它方法降低毒副作用。這些策略孰優(yōu)孰劣，仍然需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

在增強(qiáng)療法的抗癌能力方面，多家公司采用了雙特異性分子的策略，這些雙特異性分子可以是抗體或者與抗體結(jié)構(gòu)相似的融合蛋白。它們一方面可以阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路，另一方面可以與另一個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合。這個(gè)靶點(diǎn)可以賦予雙特異性分子更好的靶向性（例如靶向CD19或CD20），阻斷其它免疫檢查點(diǎn)蛋白的功能（例如靶向PD-L1/PD-1），或者增強(qiáng)激發(fā)免疫系統(tǒng)的能力（例如激活共刺激受體4-1BB）。它們從不同方面提高了CD47靶向療法的特異性和抗癌活性。

參考資料：

[1] PFIZER TO ACQUIRE TRILLIUM THERAPEUTICS INC. Retrieved August 23, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-acquire-trillium-therapeutics-inc

[2] Agreement to Acquire Trillium Therapeutics. Retrieved August 23, 2021, fromhttps://s21.q4cdn.com/317678438/files/doc_downloads/2021/08/Trillium-Investor-Slides-Final-(08.22.21).pdf

[3] Yang et al., (2021). Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology, https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.686031

[4] Oronsky et al., (2021). Discovery of RRx-001, a Myc and CD47 Downregulating Small Molecule with Tumor Targeted Cytotoxicity and Healthy Tissue Cytoprotective Properties in Clinical Development. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00599

[5] Trillium gets a buyout while it's down. Retrieved August 23, 2021, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/deals/trillium-gets-buyout-while-its-down

[6] Trillium Corporate Overview, June 30, 2021. Retrieved August 23, 2021, from https://s22.q4cdn.com/183592819/files/doc_presentations/2021/Trillium-Corporate-Overview-30-Jun-2021.pdf