作者： 加一

8月23日，康方生物宣布獲得CDE同意提交其PD-1/CTLA-4雙抗AK104的新藥上市申請并獲得優(yōu)先審評資格。這是國產(chǎn)首款報產(chǎn)的雙抗產(chǎn)品，AK104走向上市之路，意味著這一賽道競逐的發(fā)令槍已經(jīng)打響。

雙特異性抗體（BsAb，BispecificAntibodies）通過同時識別并結(jié)合兩種不同抗原，以期實現(xiàn)1+1＞2的療效及更優(yōu)的安全性。近年來，國內(nèi)雙抗項目申報數(shù)量激增，從2015年至2021年每年新申報項目數(shù)都穩(wěn)定增長。2021年更是厲害，才到8月，新申報的雙抗項目數(shù)已近2020年全年申報量的兩倍。

而就國產(chǎn)項目而言，目前累計已經(jīng)有67款雙抗已經(jīng)進入臨床階段。

集火PD-1/PD-L1，企業(yè)競相研發(fā)「二代PD-1」？

PD-1單抗賽道內(nèi)卷嚴重，無論是為了追逐昔日PD-1先發(fā)者的輝煌，還是另辟蹊徑試圖避開已經(jīng)過熱的單抗賽道，企業(yè)已經(jīng)把目光投向其他生物藥，雙抗也是其中炙手可熱的一個方向。不過，盡管全球范圍內(nèi)尚未有同類產(chǎn)品上市，過多企業(yè)的入局似乎使PD-1/L1相關(guān)雙抗也「卷」了起來。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，在國產(chǎn)67個臨床階段雙抗項目中，有35款產(chǎn)品的靶點之一都是PD-1/L1，其次是雙抗經(jīng)典靶點CD3，共有15個項目。值得一提的是，全球范圍內(nèi)的PD-1/L1相關(guān)雙抗共77款，國內(nèi)項目又占到了近半數(shù)。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，除了已經(jīng)遞交新藥上市申請的康方生物之外，國內(nèi)另有兩款雙抗緊追其后，早在2020年就已經(jīng)進入到III期臨床，分別是信達生物的PD-1/PD-L1雙抗IBI318以及康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046。

已啟動臨床的國產(chǎn)雙抗

（截至2021.8.24，不包括融合蛋白）

信達的IBI318是一款重組全人源IgG1雙特異性抗體，靶向PD-1/L1，旨在通過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號通路，及阻斷PD-L1結(jié)合CD80信號通路，恢復T細胞激活及抗腫瘤功能。該藥于2019年啟動首項臨床，目前進展最快的是2020年11月啟動的一項Ib/III期臨床，評估IBI318聯(lián)合紫杉醇用于經(jīng)標準一線及以上化療失敗的小細胞肺癌患者。

康寧杰瑞的KN046采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成，可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的Treg?？祵幗苋鹋c康方生物被認為是國內(nèi)雙抗賽道「雙子星」，KN046（PD-L1/CTLA-4）和AK104（PD-1/CTLA-4）也是進度相近，目前來看是康方快了一步。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前KN046在國內(nèi)啟動了12項臨床，其中包括一項2/3期臨床和一項3期臨床，均針對NSCLC。此外，KN046在澳大利亞、中國及美國已開展覆蓋非小細胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌等10余種腫瘤的不同階段臨床試驗。

KN046項目詳情

來自Insight數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

PD-1/L1的搭檔們：最熱的是誰？

據(jù)Insight統(tǒng)計，國產(chǎn)PD-(L)1雙抗的搭檔靶點既不是經(jīng)典聯(lián)用靶點CTLA-4，也不是近期備受熱捧的CD47，而是TGFβ。

包括雙靶點融合蛋白在內(nèi)，目前國內(nèi)有8款PD-(L)1/TGFβ雙抗或雙靶點融合蛋白在研。進展最快的是恒瑞，SHR-1701針對非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、鼻咽癌等多個癌種都開展了臨床研究，其中結(jié)直腸癌進展最快，已啟動了一項II/III期臨床。這款產(chǎn)品亦是恒瑞成功出海的產(chǎn)品之一，其韓國權(quán)益已以1.29億美元授權(quán)給東亞公司。

普米斯生物的PM8001僅次于恒瑞，已經(jīng)啟動針對晚期實體瘤的I/IIa期臨床。君實的JS201、友芝友的Y101D、齊魯?shù)腝LS31901這三款產(chǎn)品也已經(jīng)進入I期臨床。

PD-(L)1/TGFβ研發(fā)火熱很大程度上來自于默克的M7824。在2018ASCO上，M7824用于NSCLC的臨床試驗（NCT02517398）數(shù)據(jù)驚艷亮相。該研究入組80例未曾使用過PD-1抑制劑的晚期NSCLC患者。

結(jié)果顯示，在1200mg劑量組的40例患者中，M7824二線治療晚期NSCLC，總?cè)巳篛RR為27.5%，PD-L1陽性（≥1%）患者的ORR達到了40.7%（11/27），PD-L1高表達（≥80%）患者的ORR更是高達71.4%（5/7），比一般PD-1療效數(shù)據(jù)翻倍。2019年2月，葛蘭素史克以總額37億英鎊與默克集團簽署合作協(xié)議，授權(quán)引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。

2020年ESMO大會上公布了該研究的三年隨訪結(jié)果，數(shù)據(jù)仍然優(yōu)異，1200mg劑量組在12、24和36個月的OS率分別為66.2％，39.7％和23.2％。PD-L1陽性（≥1%）患者的中位OS為21.7個月，PD-L1高表達患者（≥80％）仍尚未達到中位OS。PD-L1陽性患者的36個月OS率為33.6％，PD-L1高表達患者為66.7％。與目前的PD-1單抗的3年OS率相比，特別是在PDL1高表達人群，均有顯著提升。

然而，這款明星藥目前境況看起來似乎不太積極。今日，默克宣布了M7824一線治療膽管癌II期臨床的失敗，終止了該項探索。這已經(jīng)是M7824第3項失敗的臨床了。

M7824首項失敗的臨床來自于與K藥頭對頭PK的3期臨床?；贛7824在肺癌二線優(yōu)效數(shù)據(jù)，M7824繼續(xù)探索了與K藥頭對頭比較一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）人群的三期臨床（NCT03631706）數(shù)據(jù)。然而在2021年1月20日，默克宣布INTR@PIDLung037研究療效未達預期，與K藥的頭對頭翻車了。

3月16日，德國默克宣布M7824又一項臨床失敗，未能達到預設(shè)的主要終點。這是一項二線治療膽管癌（BTC）的II期臨床。

8月24日，默克又宣布一線治療膽管癌II期臨床的失敗。連續(xù)多項臨床的失敗已經(jīng)給這一曾被認為希望無限的重磅藥蒙上了陰影。

目前，M7824仍在探索一線和二線宮頸癌、進展型NSCLC、三陰乳腺癌適應(yīng)癥。希望這款重磅藥后續(xù)進展順利，也期待國產(chǎn)同類產(chǎn)品的未來數(shù)據(jù)能為這個領(lǐng)域帶來新的曙光。