我國(guó)專(zhuān)利鏈接正式實(shí)施后，專(zhuān)利信息登記平臺(tái)的首個(gè)聲明來(lái)自泰德制藥對(duì)哌柏西利的聲明，其針對(duì)原研藥登記的3個(gè)專(zhuān)利都進(jìn)行了3類(lèi)聲明，即等這些專(zhuān)利到期后再上市（3個(gè)專(zhuān)利都是2023年到期）。泰德制藥并不是哌柏西利在我國(guó)遞交注冊(cè)申請(qǐng)的首個(gè)仿制藥，此前，齊魯制藥的哌柏西利已經(jīng)被藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但暫無(wú)銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，應(yīng)該也是選擇了等待專(zhuān)利到期上市。

美國(guó)的哌柏西利仿制藥

FDA橙皮書(shū)中登記了哌柏西利的5個(gè)專(zhuān)利。也就是說(shuō)，仿制藥在美國(guó)需要就5個(gè)專(zhuān)利進(jìn)行聲明。橙皮書(shū)中，哌柏西利的3個(gè)2023年到期的專(zhuān)利與在我國(guó)登記的3個(gè)專(zhuān)利一致（專(zhuān)利號(hào)后三位分別是612,489,168）；另外2個(gè)專(zhuān)利分別于2027年和2034年到期，其中2034年到期的是一個(gè)晶型專(zhuān)利（730），另外一個(gè)是739專(zhuān)利。值得注意的是，489專(zhuān)利已經(jīng)由企業(yè)申請(qǐng)了“除名”，且730和739專(zhuān)利是2019年底和2020年才被登記的專(zhuān)利，不會(huì)對(duì)此前提交的ANDA引發(fā)等待期。

目前在美國(guó)已經(jīng)有5個(gè)仿制藥于2020年中旬以后獲得了Tentative Approval，尚未上市銷(xiāo)售。齊魯制藥的產(chǎn)品是其中之一。在專(zhuān)利挑戰(zhàn)方面，上述企業(yè)只需對(duì)較早登記的3個(gè)專(zhuān)利進(jìn)行聲明。APOTEX對(duì)3個(gè)專(zhuān)利進(jìn)行了3類(lèi)聲明；ALEMBIC PHARMS和齊魯均進(jìn)行了4類(lèi)聲明。此外美國(guó)還有至少8個(gè)哌柏西利仿制藥在審批中，同時(shí)也陷入了與輝瑞的訴訟。

那么為什么齊魯制藥在美國(guó)選擇了4類(lèi)聲明進(jìn)行專(zhuān)利挑戰(zhàn)，而在國(guó)內(nèi)選擇暫不上市，泰德制藥也選擇了3類(lèi)聲明？

730晶型專(zhuān)利的潛在威脅

從目前美國(guó)訴訟情況來(lái)看，幾乎所有企業(yè)都對(duì)612,489,168三個(gè)專(zhuān)利進(jìn)行了“無(wú)效或不侵權(quán)”聲明，說(shuō)明這三個(gè)專(zhuān)利未帶來(lái)太大威脅。但2020年才被登記的730晶型專(zhuān)利給仿制藥上市帶來(lái)了一定的障礙。

雖然齊魯制藥提交ANDA較早，不用對(duì)730專(zhuān)利進(jìn)行聲明，但輝瑞仍于2021年對(duì)其起訴中搬出了730專(zhuān)利，輝瑞認(rèn)為“齊魯在完全了解730專(zhuān)利的情況下遞交了上市申請(qǐng)，并且沒(méi)有合理的依據(jù)相信它會(huì)對(duì)730專(zhuān)利的侵權(quán)行為承擔(dān)責(zé)任”。此外，在登記了730專(zhuān)利之后，輝瑞還相繼指控了早前提交注冊(cè)申請(qǐng)的Natco Pharma、Mylan、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY'S LABORATORIES等企業(yè)侵犯了該專(zhuān)利。

因此，齊魯?shù)姆轮扑庪m然對(duì)3個(gè)專(zhuān)利進(jìn)行了4類(lèi)聲明，但一方面由于訴訟未結(jié)束且仍處于30個(gè)月的等待期內(nèi)因此未能上市；另一方面即使化解了3個(gè)專(zhuān)利的威脅，仍需要面對(duì)730專(zhuān)利的指控。

在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中檢索到了730在我國(guó)的同族專(zhuān)利，于仿制藥申請(qǐng)前公開(kāi)。我國(guó)專(zhuān)利信息登記平臺(tái)雖然無(wú)法登記晶型專(zhuān)利，但仿制藥上市后，原研藥依舊可以以此專(zhuān)利進(jìn)行起訴。齊魯于2018年11月在我國(guó)提交了哌柏西利仿制藥的上市申請(qǐng)，2020年12月獲批。此時(shí)730專(zhuān)利已經(jīng)在橙皮書(shū)中登記，齊魯已經(jīng)知曉了730專(zhuān)利的存在，我國(guó)專(zhuān)利鏈接文件已發(fā)布。因此當(dāng)前，即使已登記的三個(gè)專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功，也可能無(wú)法逾越上市后730專(zhuān)利的障礙。因此齊魯在我國(guó)獲批后同樣沒(méi)有貿(mào)然選擇上市。而推測(cè)泰德認(rèn)為，即使專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功也可能遭遇730專(zhuān)利，于是選擇對(duì)全部專(zhuān)利進(jìn)行3類(lèi)聲明。

從目前來(lái)看，輝瑞對(duì)730專(zhuān)利的作用信心滿滿。那么，730專(zhuān)利價(jià)值到底如何？該專(zhuān)利涉訴權(quán)利要求是三項(xiàng)由X射線粉末衍射峰位置和徑粒分布值所限定的權(quán)利要求。首先，從730專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間（2017年）來(lái)看，此時(shí)哌柏西利原研藥早已上市，其實(shí)際意義存疑。其次，在被指控侵權(quán)的企業(yè)中，Natco Pharma回應(yīng)稱(chēng)該專(zhuān)利是無(wú)效的，而齊魯、AUROBINDO PHARMA LTD、DR. REDDY'S LABORATORIES僅回應(yīng)了612,489,168三個(gè)專(zhuān)利而未回應(yīng)730專(zhuān)利，說(shuō)明不同企業(yè)針對(duì)730專(zhuān)利態(tài)度不一；此外，晶型專(zhuān)利也可以通過(guò)一定技術(shù)手段得以規(guī)避，但目前尚無(wú)法得知是否有企業(yè)進(jìn)行了規(guī)避。因此，730專(zhuān)利對(duì)仿制藥上市的影響有待隨著訴訟進(jìn)展而進(jìn)一步觀察。

仿制藥專(zhuān)利鏈接的啟示

（1）中美一審法院的差異

美國(guó)ANDA訴訟的一審管轄法院是各地區(qū)法院，因此可能帶來(lái)審判標(biāo)準(zhǔn)不一、效率較低等問(wèn)題。2019年10月，輝瑞曾同時(shí)對(duì)13個(gè)企業(yè)進(jìn)行針對(duì)哌柏西利的ANDA訴訟，其中12個(gè)選擇了特拉華法院，另外1個(gè)對(duì)Mylan企業(yè)的起訴選擇了西弗吉尼亞地區(qū)法院。2021年6月，輝瑞撤銷(xiāo)了部分起訴，并增加了針對(duì)Mylan的730專(zhuān)利的起訴，因此7個(gè)在特拉華地區(qū)法院進(jìn)行的訴訟案件均為針對(duì)612,489,168三個(gè)專(zhuān)利的起訴，而唯一在西弗吉尼亞地區(qū)法院的針對(duì)Mylan的起訴為僅針對(duì)730一項(xiàng)專(zhuān)利的起訴。在美國(guó)跨地區(qū)訴訟司法小組提出“合并審理”的動(dòng)議時(shí)，輝瑞表示反對(duì)：“730專(zhuān)利案件在實(shí)質(zhì)和程序方面與特拉華地區(qū)法院在審的3個(gè)專(zhuān)利有很大不同，因此不應(yīng)該合并審理”。但美國(guó)跨地區(qū)訴訟司法小組對(duì)此進(jìn)行了辯駁：“上述訴訟涉及的共識(shí)部分遠(yuǎn)大于差異，單獨(dú)的針對(duì)730的訴訟無(wú)法為當(dāng)事人雙方和法院提供便利，促進(jìn)訴訟公平有效進(jìn)行，盡快結(jié)束涉及ANDA的訴訟；此外，在特拉華地區(qū)法院審理的所有案件都已經(jīng)分配給了同一法官審理，針對(duì)730專(zhuān)利的差異化的問(wèn)題可以單獨(dú)找其溝通”。相比而言，我國(guó)將涉第七十六條所稱(chēng)訴訟的一審管轄法院定為北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，有助于統(tǒng)一審判標(biāo)準(zhǔn)、避免地區(qū)保護(hù)，促進(jìn)糾紛早期解決。

（2）明確專(zhuān)利信息平臺(tái)補(bǔ)充登記規(guī)則

美國(guó)橙皮書(shū)的專(zhuān)利是可以補(bǔ)充登記的。輝瑞在首次專(zhuān)利登記5年后的2020年底登記了730專(zhuān)利，這對(duì)2019年初提交ANDA申請(qǐng)并即將“熬過(guò)”30個(gè)月等待期的企業(yè)而言是不小的“打擊”。我國(guó)專(zhuān)利信息登記平臺(tái)未明確是否可以補(bǔ)充登記專(zhuān)利（僅明確可以修改）。原研藥上市后的專(zhuān)利補(bǔ)充登記為仿制藥帶來(lái)一定的不確定性，并且越晚登記的專(zhuān)利可能與原研藥對(duì)應(yīng)性越弱。希望我國(guó)進(jìn)一步明確原研藥上市后專(zhuān)利補(bǔ)充登記的規(guī)則，給予仿制藥企業(yè)明確的上市預(yù)期。

（3）晶型專(zhuān)利的意義

美國(guó)橙皮書(shū)是可以登記晶型專(zhuān)利的，但我國(guó)專(zhuān)利信息登記平臺(tái)目前無(wú)法登記晶型專(zhuān)利。是否登記晶型專(zhuān)利是2020年9月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局聯(lián)合發(fā)布的《專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（征求意見(jiàn)稿）》中各方爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一，一部分人認(rèn)為，晶型專(zhuān)利是重要的物質(zhì)專(zhuān)利，不登記在專(zhuān)利信息登記平臺(tái)中將不利于糾紛早期解決。雖然常見(jiàn)的觀點(diǎn)是，晶型專(zhuān)利一旦進(jìn)入無(wú)效程序則維持有效的可能性極低（一說(shuō)無(wú)效率達(dá)到90%以上），這也可能是專(zhuān)利信息登記平臺(tái)暫不登記晶型專(zhuān)利的原因之一；但許波等人對(duì)2020年2月14日-2021年4月30日國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審和無(wú)效審查庫(kù)中分別以國(guó)際分類(lèi)號(hào)C07C、C07D、C07K、C12N、A61K進(jìn)行檢索。在65份決定中，針對(duì)藥品專(zhuān)利的全部無(wú)效率為37%，部分無(wú)效率為31%，維持有效率為32%；其中鹽型和晶型專(zhuān)利共計(jì)15個(gè)決定，在所有被挑戰(zhàn)專(zhuān)利的數(shù)目中排名第三，僅次于化合物專(zhuān)利和制劑專(zhuān)利，但其維持有效率在所有專(zhuān)利類(lèi)型中最高（46.7%）。許波等人的數(shù)據(jù)表明，晶型專(zhuān)利已經(jīng)成為原研藥化合物專(zhuān)利以外重要的“防守”專(zhuān)利。

因此，對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)而言，注重對(duì)晶型的專(zhuān)利早期布局有非常重要的意義。雖然晶型專(zhuān)利暫無(wú)法納入登記平臺(tái)，但可以改寫(xiě)為晶型的用途專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利等納入到登記平臺(tái)。對(duì)于仿制藥企業(yè)而言，需要在研發(fā)早期對(duì)原研藥潛在的晶型專(zhuān)利進(jìn)行規(guī)避研究或做無(wú)效挑戰(zhàn)的準(zhǔn)備。

參考來(lái)源：

① FDA

② USPTO PATENT FULL-TEXT AND IMAGE DATABASE

③ ORANGE BOOK

④ WestLaw數(shù)據(jù)庫(kù)

③ 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)

④ CDE專(zhuān)利信息登記平臺(tái)

⑤ 輝瑞起訴印度2家公司的新聞：https://gabionline.net/generics/general/Pfizer-sues-Aurobindo-and-Dr-Reddy-s-over-Ibrance-palbociclib-generics

⑥ 輝瑞起訴齊魯?shù)男侣劊?/span>

https://lawstreetmedia.com/health/pfizer-sues-to-block-generic-version-of-breast-cancer-drugs/

⑦ 輝瑞起訴Natco Pharma的新聞

https://lawstreetmedia.com/health/pharmaceuticals/pfizer-alleges-patent-infringement-against-natco-pharma/

⑧【實(shí)證研究】《中美經(jīng)貿(mào)協(xié)議》后我國(guó)藥品專(zhuān)利無(wú)效數(shù)據(jù)分析

https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1629377317&ver=3262&signature=6MW3H16JgWIiB51HMG*xU9MWQGa77Pm3JLuC0b0Thd4hL5F*aUa4*16gnRXQwHLz4qvm4XiSikhe33fU2D6GPrRYCjSveEqqXvdRuHZNbiE-dPkSgWWgvpqVfUJSN0Nv&new=1