頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》近期發(fā)表了一篇來(lái)自清華大學(xué)歐光朔教授團(tuán)隊(duì)的研究論文。利用線(xiàn)蟲(chóng)模型，科研人員揭示了纖毛激酶活性受RNA編輯調(diào)節(jié)的方式。這項(xiàng)研究為調(diào)控蛋白激酶活性提供了一種可能廣泛存在的新機(jī)制，也為遺傳性纖毛類(lèi)疾病開(kāi)發(fā)臨床療法帶來(lái)了新的思路。

很多類(lèi)型的細(xì)胞，表面有纖毛（cilia）結(jié)構(gòu)。它們有助于細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和探測(cè)外界信號(hào)，纖毛發(fā)生異?？赡軐?dǎo)致進(jìn)行性失明、耳聾、生長(zhǎng)遲緩、肝臟和腎臟病變等多系統(tǒng)疾病。

纖毛激酶的活性對(duì)纖毛的形成和功能至關(guān)重要。歐光朔教授的研究小組將一種導(dǎo)致纖毛激酶持續(xù)活躍的突變基因?qū)刖€(xiàn)蟲(chóng)體內(nèi)，這種突變基因在人類(lèi)中的基因版本會(huì)導(dǎo)致一種視網(wǎng)膜疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)，突變體線(xiàn)蟲(chóng)的嗅覺(jué)纖毛會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，并喪失功能，表型與缺少這種纖毛激酶時(shí)相同。

利用這種纖毛激酶過(guò)度激活的突變體，研究人員展開(kāi)了抑制子遺傳篩選，尋找挽救纖毛的方法。最終，他們找到了一種腺苷脫氨酶ADR-2的突變，可以讓線(xiàn)蟲(chóng)的嗅覺(jué)纖毛重新變得正常。

ADR-2的功能是在細(xì)胞核內(nèi)負(fù)責(zé)RNA編輯，催化RNA的腺苷（adenosine）轉(zhuǎn)化為肌苷（inosine）。研究人員發(fā)現(xiàn)，纖毛激酶過(guò)度活化時(shí)，會(huì)觸發(fā)ADR-2對(duì)激酶的pre-mRNA進(jìn)行編輯，以至于影響RNA的正常剪接，阻斷蛋白翻譯，從而減少纖毛激酶。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，其他幾種纖毛激酶受到了類(lèi)似的RNA編輯的限制，提示這種調(diào)節(jié)機(jī)制可能具有普適性。

研究人員還指出，在纖毛疾病的臨床治療中，纖毛疾病相關(guān)蛋白不是理想的藥物靶標(biāo)，而這項(xiàng)工作表明，纖毛激酶異常導(dǎo)致的纖毛缺陷可以通過(guò)抑制細(xì)胞核內(nèi)的腺苷脫氨酶進(jìn)行挽救，提示了纖毛疾病可以通過(guò)靶向“纖毛外”進(jìn)行干預(yù)的新思路。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Dongdong Li et al., (2021) RNA editing restricts hyperactive ciliary kinases. Science. Doi: 10.1126/science.abd8971

[2] 歐光朔實(shí)驗(yàn)室發(fā)文報(bào)道RNA編輯調(diào)控激酶的機(jī)理 Retrieved Aug. 30, 2021 from http://mcgovern.med.tsinghua.edu.cn/ch/infoshow-2289.html