還有一個(gè)多月，萬眾矚目的諾貝爾獎(jiǎng)就將揭曉今年各個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)的得主。與往年一樣，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將第一時(shí)間為讀者朋友們報(bào)道諾獎(jiǎng)的進(jìn)展。在這個(gè)9月，讓我們一道回顧曾斬獲諾獎(jiǎng)的重要發(fā)現(xiàn)。這些科學(xué)上的突破，徹底改變了我們對(duì)自然的認(rèn)知。

1953年2月的一個(gè)深夜，生物物理學(xué)家Francis Crick回到家中后，興奮地告訴妻子，“我們好像有了一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)！”但即使是在學(xué)術(shù)上頗有成就的科學(xué)家，可能也不會(huì)得到家人多大的“重視”。

據(jù)Crick回憶道，妻子在很多年后告訴自己，那天說的話她一個(gè)字都不相信。她覺得Crick“總是回到家說出類似的話，所以這一次自然也根本不會(huì)放在心上。”但她不知道的是，這次Crick口中的重大發(fā)現(xiàn)并不是夸大其詞，這一發(fā)現(xiàn)在短短數(shù)年后就讓他與合作者獲得了1962年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，因?yàn)樗c分子生物學(xué)家James Watson以及生物物理學(xué)家Maurice Wilkins找到了生命的秘密——DNA的結(jié)構(gòu)模型。

基因的秘密

在DNA結(jié)構(gòu)尚未被揭示之際，遺傳學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些小的遺傳單位或信息能夠決定生物的性狀。在上世紀(jì)50年代之前，DNA研究領(lǐng)域的科學(xué)家都用“基因”一詞來描述這一奇特的分子。但沒有人知道基因的外觀、結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)，以及它們是如何能以極低的錯(cuò)誤率進(jìn)行復(fù)制的。

1944年，Oswald Avery通過肺炎球菌實(shí)驗(yàn)提出DNA是攜帶遺傳信息的載體，但是這一結(jié)論在當(dāng)時(shí)并不為大多數(shù)科學(xué)家所接受，科學(xué)界仍然普遍認(rèn)為DNA太過于普通和簡(jiǎn)單，不足以為復(fù)雜的生命體儲(chǔ)存遺傳信息。而這些爭(zhēng)論不休的原因之一，便是沒有人知道DNA究竟具有怎樣的結(jié)構(gòu)，更不要談它與蛋白質(zhì)的關(guān)系了。

盡管Crick和Watson研究的方向分別是X射線晶體學(xué)和病毒和細(xì)菌遺傳學(xué)，但他們不約而同地確定分子生物學(xué)急需解決的核心問題，便是“基因”的三維結(jié)構(gòu)。1951年的夏天，兩人在劍橋大學(xué)相遇，拉開了揭秘DNA結(jié)構(gòu)的序幕。由于他們并沒有開展過DNA實(shí)驗(yàn)，在之后的18個(gè)月中，他們搜尋和整理了其他研究者的大量結(jié)果。

在當(dāng)時(shí)，其實(shí)已經(jīng)有許多研究者獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了DNA的一些基本信息，比如化學(xué)家Alexander Todd確定DNA的骨架是由重復(fù)的磷酸和脫氧核糖組成的；而生物化學(xué)家Erwin Chargaff則確定了DNA的四種堿基類型和比例問題，例如不同生物體的堿基比例不一，但A和T堿基、C和G堿基的數(shù)量總是一致。

照片“51”

有了這些零散的信息，如何把它們拼湊到一起成了他們最大的難題。恰逢其時(shí)，一直研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的Linus Pauling有了一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，他找到了蛋白質(zhì)中一個(gè)非?；A(chǔ)的結(jié)構(gòu)——α螺旋。Pauling的發(fā)現(xiàn)直接啟發(fā)了兩人，他們推測(cè)DNA同樣可能也具有螺旋結(jié)構(gòu)。

實(shí)際上，Pauling不僅提供了思路，他也一直是兩人的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組幾乎是在平行地解析DNA的可能螺旋結(jié)構(gòu)。1953年，也就是Crick和Watson提出雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的那一年，Pauling也發(fā)表了自己預(yù)測(cè)的DNA螺旋結(jié)構(gòu)，但遺憾的是，他構(gòu)建出的是一個(gè)三鏈螺旋結(jié)構(gòu)，與實(shí)際結(jié)構(gòu)并不相符。

Crick和Watson是幸運(yùn)的，在他們找到正確答案之前，也曾提出過三鏈螺旋結(jié)構(gòu)。但與Pauling不同，他們得到了一張無比珍貴的照片，即照片“51”。

照片的主人是1951年加入倫敦大學(xué)學(xué)院Rosalind Franklin，她最早在上世紀(jì)40年代就開始研究煤炭的特性，并隨后在《自然》上發(fā)表了論文，解釋了碳的電子是如何影響其散射X射線的。Franklin之后的研究興趣轉(zhuǎn)向了病毒，并利用她擅長(zhǎng)的X射線衍射成像技術(shù)，開始探索煙草花葉病毒的RNA結(jié)構(gòu)。這種方法其實(shí)并不復(fù)雜，一些生物分子，包括DNA在內(nèi)都能夠在特定條件下形成晶體，而使用X射線照射時(shí)，射線會(huì)產(chǎn)生特殊的圖像。通過觀測(cè)圖像，研究者就能大體推測(cè)晶體的結(jié)構(gòu)。

而得益于之前在X射線領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗(yàn)，她在探索DNA結(jié)構(gòu)時(shí)，很快找到了最佳呈現(xiàn)DNA的方法。大約花了1年時(shí)間，F(xiàn)ranklin改進(jìn)了成像步驟中的條件，并利用更加高效的方法降低了X射線散射率，成功地捕捉到了DNA的X射線衍射圖，也就是照片“51”。

Franklin自身具備著很強(qiáng)的科學(xué)資源保護(hù)意識(shí)，她最初并沒有同意Crick和Watson查看照片“51”的請(qǐng)求。不過，她的同事，同樣對(duì)DNA方向X射線晶體學(xué)頗有研究的Wilkins悄悄將照片51和Franklin的數(shù)據(jù)一并交給了兩人。而正是這一舉動(dòng)，讓Crick和Watson肯定了他們的推測(cè)，照片中那個(gè)模糊的X結(jié)構(gòu)，讓他們確定了DNA應(yīng)該是雙螺旋，而不是三螺旋結(jié)構(gòu)。

一頁論文的誕生

有了螺旋骨架，剩下的就是如何將積木一個(gè)個(gè)搭上去了。這一次，他們?cè)俅潍@得了一條重要信息，從美國來訪的物理化學(xué)家Jerry Donohue在研究期間與兩人共用了一個(gè)辦公室，在交談中，Donohue告訴他們，螺旋積木中的胸腺嘧啶與鳥嘌呤信息有誤，當(dāng)時(shí)化學(xué)書上給出這兩個(gè)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是錯(cuò)誤的，這也是為什么他們的模型總是會(huì)搭配不完美的原因。而后，通過調(diào)整模型上兩個(gè)堿基各個(gè)原子的位置，兩人終于集齊了螺旋上所有的正確配件。

而在組裝過程中，Watson靈光一現(xiàn)，當(dāng)A和T相連，G和C相連，那么兩兩配對(duì)時(shí)，它們之間就能夠通過氫鍵連接起來。并且這種連接方式，可以與Chargaff法則對(duì)應(yīng)起來，即A和T數(shù)量相等，G和C數(shù)量相等。通過這種搭建方式，堿基可以牢固地固定在雙螺旋鏈上，并且圍繞一根軸旋轉(zhuǎn)，這種結(jié)構(gòu)與照片“51”反映的結(jié)果也相符。

于是，螺旋的外觀和上面的分子組成逐漸變得清晰。最終，1953年4月25日，描述這一雙螺旋結(jié)構(gòu)的論文在《自然》上發(fā)表。盡管這篇論文只有一頁，但它已經(jīng)足夠改變后面幾十年的生物學(xué)發(fā)展進(jìn)程。其中他們?cè)谡撐闹兄赋?，最新穎和值得關(guān)注的點(diǎn)就是A-T和C-G的堿基搭配原則。

有了這一原則，生物學(xué)家只需知道一條鏈的堿基順序，就能推測(cè)出另一條鏈的組成，DNA的復(fù)制過程也變得豁然開朗。緊接著在當(dāng)年5月末，他們將基因復(fù)制的想法再次發(fā)到了《自然》上。到上世紀(jì)50年代末，DNA結(jié)構(gòu)和復(fù)制理論已經(jīng)能與蛋白質(zhì)合成聯(lián)系起來，分子生物學(xué)迎來了發(fā)展的黃金時(shí)代。

正是因?yàn)檫@一發(fā)現(xiàn)的顛覆性，Crick，Watson以及Wilkins三人在1962年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。遺憾的是，F(xiàn)ranklin于1958年因癌癥去世，沒能等到諾貝爾獎(jiǎng)的頒布。

但諾獎(jiǎng)委員會(huì)在介紹中，著重地提到了Franklin的貢獻(xiàn)。他們認(rèn)為，那張經(jīng)典的照片“51”，成為了Crick和Watson解開DNA秘密的關(guān)鍵鑰匙。這也是科學(xué)界對(duì)于這位杰出女性科學(xué)家工作的認(rèn)可與紀(jì)念。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] The Discovery of the Double Helix, 1951-1953, Retrieved August 31st, 2021, from https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/sc/feature/doublehelix

[2] The discovery of the molecular structure of DNA - the double helix, Retrieved August 31, 2021, from https://educationalgames.nobelprize.org/educational/medicine/dna_double_helix/readmore.html

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962, from : The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Mon. 30 Aug 2021. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1962/summary/>