作者：白露

隨著細胞工程手段和基因編輯技術(shù)的不斷成熟，細胞療法也在快速發(fā)展：新技術(shù)競相綻放；熱門技術(shù)逐步改進；適應(yīng)癥也在不斷擴展，從癌癥到HIV感染等方面展示出良好的治療前景。

全球：60起融資事件，12家公司IPO

根據(jù)醫(yī)藥魔方PharmaInvest數(shù)據(jù)庫，2021 H1全球細胞療法領(lǐng)域涉及融資約60起（包括IPO融資），總?cè)谫Y金額超73億美元，其中國內(nèi)超20億美元，國外超53億美元。

融資輪次概況如下圖所示，A輪融資數(shù)占比最高（28%），涉及技術(shù)有熱門的CAR-T、iPSC細胞療法，也有新興的髓系細胞療法、CAR-NKT等；其次是IPO（22%），涉及技術(shù)主要為T細胞療法和干細胞療法。

2021H1細胞療法融資輪次概況

按細胞療法類型分析，T細胞療法所占比例超一半，融資金額超55億美元；其次是干細胞療法（26%，超18億美元）、 NK細胞療法（11%，超5.7億美元）、巨噬細胞療法（5%，超1.3億美元）。這些數(shù)據(jù)再一次驗證了T細胞療法和干細胞療法的熱度。

2021H1不同類型細胞療法融資數(shù)占比（左）與融資金額（右）。注：單個融資事件中可包括多個類型細胞療法，分別進行統(tǒng)計，因此各療法融資金額之和可大于2021H1總?cè)谫Y額。由于個別融資金額數(shù)不詳，故數(shù)據(jù)僅供參考。

除了以上分類，現(xiàn)貨型免疫細胞療法也值得關(guān)注。2021H1，用于癌癥治療的現(xiàn)貨型免疫療法融資金額超4億美元。

2021H1用于癌癥的現(xiàn)貨型免疫細胞療法

現(xiàn)貨型免疫細胞療法是細胞療法的發(fā)展趨勢之一。以CAR-T為例，傳統(tǒng)的CAR-T療法由于“個人定制”，成本高、價格昂貴、制備耗時長、癌癥患者自身T細胞數(shù)量質(zhì)量受限等，而由干細胞（如iPSC）衍生的現(xiàn)貨型細胞療法可以解決這些問題。

在該領(lǐng)域，6月17日，美國生物技術(shù)公司Century Therapeutics宣布IPO募資2.11億美元。Century致力于利用成體干細胞潛力開發(fā)治療癌癥的現(xiàn)貨型細胞療法，今年3月，該公司剛完成1.6億美元的C輪融資。

頻繁吸金的Century，其技術(shù)平臺依托于具有無限自我更新能力的誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC），通過多輪細胞工程來創(chuàng)建主細胞庫，這些細胞可擴展和分化成免疫效應(yīng)細胞，從而提供大量同種異體、同源的細胞治療產(chǎn)品。Century的現(xiàn)貨型T細胞和NK細胞療法可避免宿主排斥，適合重復(fù)給藥，并能增強持久性和耐用性。

在iPSC衍生的細胞療法領(lǐng)域，不得不提的還有iPSC龍頭公司Fate Therapeutics。2019年2月，F(xiàn)DA批準Fate 的iPSC衍生現(xiàn)貨型NK細胞療法FT516的IND申請，針對血液瘤進行臨床試驗。這是全球首個獲得FDA批準進行臨床試驗的iPSC衍生細胞療法。

今年8月19日，F(xiàn)ate公布了其針對復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的FT516的I期臨床劑量爬坡結(jié)果：11例使用不同劑量FT516的患者中有8例（73%）達到了客觀緩解，其中6例為完全緩解（55%）。該療法耐受性良好，未達到毒性限制劑量、未發(fā)生異體細胞療法常見的移植物抗宿主病（GvHD），結(jié)果與現(xiàn)貨型CAR-T大體相當，表現(xiàn)可觀。

由此，現(xiàn)貨型細胞免疫療法領(lǐng)域進展火熱，可見一斑。

國內(nèi)：CAR-T紅海競爭依舊

2021H1細胞療法國內(nèi)投融資概況

與總體趨勢一致，2021H1 國內(nèi)投融資事件主要集中在T細胞（尤其是CAR-T）療法和干細胞療法領(lǐng)域。其中2家CAR-T療法公司IPO值得關(guān)注。

1月8日，亙喜生物在納斯達克上市，募資2.09億美元，成為繼南京傳奇、藥明巨諾、永泰生物之后第4家登陸資本市場的中國細胞療法公司。

亙喜生物擁有兩項核心平臺技術(shù)。FasTCAR平臺技術(shù)能開發(fā)出表型更年輕、耗竭更少、活性更強、殺傷力更佳的自體CAR-T細胞產(chǎn)品。這種T細胞經(jīng)22～36 小時生產(chǎn)，能夠在次日收獲。傳統(tǒng)CAR-T細胞生產(chǎn)時間一般為2至6周，而FasTCAR平臺技術(shù)將激活T細胞、轉(zhuǎn)染和擴增合并成一個步驟，大大縮短制備時間。這一優(yōu)勢對于晚期患者來說可謂是與死神競賽。

另外，TruUCAR平臺技術(shù)能開發(fā)出源自健康供體T細胞、無需HLA配型的現(xiàn)貨型CAR-T產(chǎn)品。因其可提前批量生產(chǎn)，并在臨床使用時無需橋接骨髓干細胞移植，這種現(xiàn)貨型異體CAR-T細胞療法具有低成本、高便利性等優(yōu)勢。

亙喜生物產(chǎn)品管線（來源: 亙喜生物官網(wǎng)）

6月18日，科濟藥業(yè)成功登陸港交所，IPO募資總額約4億美元，募集資金將主要用于進一步開發(fā)其核心候選產(chǎn)品BCMACAR-T（CT053），并為其他管線候選產(chǎn)品的研發(fā)活動提供資金，培養(yǎng)全面的制造及商業(yè)化能力等。

作為一家專注于CAR-T療法的本土創(chuàng)新藥企，其CAR-T候選產(chǎn)品循證新型腫瘤相關(guān)抗原，并經(jīng)精心設(shè)計和優(yōu)化以減少現(xiàn)有CAR-T療法常見的副作用。此外，科濟藥業(yè)正在探索專有的同種異體CAR-T技術(shù)THANK-uCAR，旨在克服同種異體CAR-T細胞擴增及持久性效率不高的問題。

該公司已擁有11款候選產(chǎn)品，其中研發(fā)進展最快的是升級版全人抗靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品CT053，適應(yīng)癥是多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)在中國進入關(guān)鍵II期臨床試驗，預(yù)計2022年上半年向中國藥監(jiān)局提交NDA申請。

科濟藥業(yè)致力于用科技創(chuàng)新攻克實體瘤CAR-T細胞療法的挑戰(zhàn)，現(xiàn)有自主研發(fā)管線中，除CT053、CT032、KJ-C2111之外，其余7個CAR-T候選產(chǎn)品均用于治療實體瘤。

科濟藥業(yè)產(chǎn)品管線（來源：科濟藥業(yè)官網(wǎng)）

國外：多種新興技術(shù)獲關(guān)注

2021H1細胞療法國外投融資概況

2021H1，相對于國內(nèi)，國外有更多新興技術(shù)獲得關(guān)注。這些技術(shù)的融資多集中在早期階段，如：

CAR-NKT療法：Inceptor Bio (種子輪)、Immunai (A輪)、Appia Bio (A輪)

髓系細胞療法：Myeloid Therapeutics (A輪)

CAR-M療法：Inceptor Bio (種子輪)、CARISMA Therapeutics (B輪)

γδ T細胞療法：Acepodia (B輪)

其中，成立于2020年，于5月11日完成5200萬美元A輪融資的美國早期生物技術(shù)公司Appia Bio值得關(guān)注。在A輪融資走出隱身模式后沒多久，Appia Bio又于8月5日與吉利德科學(xué)旗下公司Kite達成一項合作和許可協(xié)議，以利用前者的“ACUA”同種異體細胞療法技術(shù)平臺，開發(fā)表達嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細胞（CAR-iNKT）療法用于癌癥。

NKT是T淋巴細胞的獨特亞群，既表達NK細胞受體也表達T細胞相關(guān)受體（TCR），進而兼具NK細胞的非特異性殺傷功能和T細胞的特異性殺傷功能。iNKT表達恒定的TCRVα14與NK細胞的部分標識CD161 (NK1.1) 分子和NK細胞受體NKR-P1C。iNKT細胞也被認為是經(jīng)典的NKT細胞。

已有研究發(fā)現(xiàn)iNKT細胞在多種免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌癥等。有了CAR技術(shù)以后，把這種強大的免疫細胞廣泛利用起來治療腫瘤成為可能。

在抗腫瘤免疫過程中，iNKT細胞被激活后可通過分泌細胞因子，活化其它免疫細胞參與先天性免疫和獲得性免疫。由于獨特的抗原識別方式，iNKT細胞不會引發(fā)移植物抗宿主病。然而這類細胞數(shù)量在人體中含量太低（約占外周血單核細胞的0.01%–2%），像傳統(tǒng)的CAR-T療法一樣從患者體內(nèi)分離iNKT細胞生成CAR-iNKT細胞療法面臨很大挑戰(zhàn)。

Appia Bio 的方法是利用造血干細胞（HSC）制造CAR-iNKT細胞，另外，其ACUA平臺還具有改善HSC衍生CAR-iNKT細胞療法的療效和安全性，精簡生產(chǎn)流程的潛力。

巨頭交易：NK細胞療法成新風口

2021H1細胞療法領(lǐng)域制藥巨頭合作交易

2021H1，多家巨頭公布了在細胞療法領(lǐng)域的最新動作，NK細胞療法熱度不減。

1月28日，默沙東與致力于開發(fā)抗癌NK細胞療法的美國生物技術(shù)公司Artiva Biotherapeutics宣布簽訂總額超18億美元的全球獨家合作和許可協(xié)議，利用Artiva的現(xiàn)貨型同種異體NK細胞制造平臺及專有的CAR-NK技術(shù)，開發(fā)針對實體瘤相關(guān)抗原的新型CAR-NK細胞療法。

6月，運用智能技術(shù)開發(fā)同種異體現(xiàn)貨型、標準化、iPSC衍生的NK和巨噬細胞靶向細胞免疫療法的Shoreline Biosciences又接連收到百濟神州和吉利德科學(xué)子公司Kite的橄欖枝，10天內(nèi)達成兩項合作、總額超20億美元。

臨床進展方面，今年AACR年會上，Affimed報道了臍帶血來源NK細胞聯(lián)合innate cell engager (ICE®) AFM13 (CD16A/CD30) 治療CD30陽性淋巴瘤的早期臨床試驗結(jié)果，100%應(yīng)答率令業(yè)界眼前一亮。

在國內(nèi)，NK細胞也迎來新的篇章。2021年2月，CDE受理了國健呈諾生物科技（北京）有限公司針對晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素CAR-NK注射液的臨床試驗申請。這是國內(nèi)首個獲得CDE受理臨床申報的用于實體瘤治療的CAR-NK細胞產(chǎn)品，也是免疫細胞治療實體瘤的重要里程碑。

綜合來看，NK細胞療法已然成為一個炙手可熱的領(lǐng)域。

-----

概覽2021H1細胞療法領(lǐng)域投融資，除了熱門T細胞療法競爭激烈，一些新的風向也浮現(xiàn)出來，例如克服傳統(tǒng)CAR-T療法缺陷的現(xiàn)貨型細胞療法和NK細胞療法。

自iPSC技術(shù)被發(fā)現(xiàn)以來，干細胞生物學(xué)取得了重大進展。iPSC推動現(xiàn)貨型免疫細胞療法大步向前，解決傳統(tǒng)自體CAR-T療法價格昂貴、制備耗時長、癌癥患者自身T細胞數(shù)量質(zhì)量受限等問題，大大增加了患者可及性。人iPSC來源的CAR-T、CAR-NK、CAR-M已先后問世，在臨床前和臨床中取得了積極的成果，應(yīng)用前景廣闊。

此外，CAR-T雖然在某些血液腫瘤產(chǎn)生較高應(yīng)答率，但持久性和安全性都是需要解決的問題。像T細胞一樣，NK細胞也可以被改造以更好地識別特定的腫瘤，并且NK細胞療法具有獨特優(yōu)勢：1）泛特異性殺傷作用使NK細胞抗腫瘤譜不受限；2）安全性好，不會引起細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主??；3）有別于CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞不需要嚴格的HLA匹配而可以成為同種異體治療藥物。制藥巨頭如BMS、賽諾菲、默沙東等都在紛紛通過投資交易等方式搶灘這一市場。

目前，許多公司的管線都交叉涉及現(xiàn)貨型細胞療法和NK細胞療法這兩種技術(shù)，例如Century Therapeutics、 Fate Therapeutics、 Artiva Biotherapeutics、 Appia Bio。

總結(jié)來說，2021H1細胞療法領(lǐng)域融資顯示T細胞、干細胞療法占據(jù)高地，多種新興技術(shù)百花齊放，其中NK細胞療法、通用型細胞療法熱度攀升，成細胞療法新風口。

注：本文數(shù)據(jù)為不完全統(tǒng)計，僅供參考，不構(gòu)成投資建議。

參考資料：

1# Century Therapeutics Announces Pricing of Initial Public Offering（來源：Century官網(wǎng)）

2# 亙喜生物招股書

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1826492/000119312521005025/d33957d424b4.htm

3# 科濟生物向港交所遞交IPO招股書（來源：醫(yī)藥魔方）

4# KITE AND APPIA BIO ANNOUNCE COLLABORATION TO RESEARCH AND DEVELOP ALLOGENEIC CELL THERAPIES FOR CANCER（來源：Kite官網(wǎng)）

5# 原創(chuàng) | Fate公布CAR-NK療法新數(shù)據(jù)（來源：美中藥源）

6# Affimed Announces Presentation at AACR Highlighting Initial Data from Phase 1 Study of Cord Blood-derived Natural Killer Cells Pre-complexed with Innate Cell Engager AFM13（來源：Affimed官網(wǎng)）

7# 全國首例國健呈諾CAR-NK細胞治療實體瘤獲國家藥監(jiān)局受理（來源：財報網(wǎng)）