在多種癌癥、自身免疫疾病的治療上，近些年科學家們開發(fā)的單克隆抗體藥物——模擬人體自身免疫防御機制的蛋白質(zhì)，帶來了良好的效果。不過，對于患者來說，這類單抗藥物的一個缺點是只能通過注射的方式接受治療。

為了幫助患者擺脫藥物注射的不便與痛苦，麻省理工學院（MIT）的工程師團隊與醫(yī)藥公司諾和諾德（Novo Nordisk）的科學家正在合作開發(fā)一種新的藥物遞送技術(shù)。按照他們的設(shè)想，患者只需要簡單吞下攜帶藥物的小藥丸，然后由藥丸自動插入胃壁，就可以直接向全身釋放單克隆抗體藥物或其他生物大分子藥物。

近日，在《自然》旗下的Nature Biotechnology期刊上，研究團隊報告了最新進展。他們開發(fā)的口服液體注射膠囊，已在豬體內(nèi)獲得了積極的測試結(jié)果，成功遞送多種注射型藥物，包括單克隆抗體，以及重組人胰島素、腎上腺素等大分子蛋白藥物，并達到臨床治療相關(guān)劑量。

這款膠囊的雛形曾在2019年登上頂尖學術(shù)期刊《科學》，用于口服遞送胰島素。研究團隊用可以安全降解的材料設(shè)計了一種膠囊，以免蛋白質(zhì)類藥物在吸收之前被消化道中的酶分解。膠囊內(nèi)有一根用凍干胰島素壓縮而成的針，可以扎進厚實的胃壁，釋放胰島素。

為了保證吞入的膠囊在不斷蠕動的胃部恰好能扎進胃壁，研究人員從一種叫做“豹龜”（leopard tortoise）的生物中得到了靈感。豹龜?shù)凝敋じ呗柖盖?，當豹龜不小心翻了個身，能馬上再翻回來。而這種膠囊的外形就跟豹龜?shù)凝敋ひ粯?，進入胃部后能調(diào)整自己的方向，正確定位。

▲這種膠囊只有藍莓大小，外形參考了豹龜?shù)凝敋ぃ▓D片來源：參考資料[4]；Image：Felice Frankel）

在此次更新的膠囊版本中，研究團隊保留了原來的尺寸和龜殼形狀，但重新設(shè)計了膠囊的內(nèi)部，使其可以一次遞送更多的液體藥物，更好地滿足臨床劑量的需求。現(xiàn)在，一顆新膠囊可以裝入劑量高達4毫克的液體藥物，相比原始版本的300微克，提高了一個數(shù)量級。

膠囊內(nèi)含一個可伸縮的注射針頭和一個有助于將液體推出膠囊的柱塞，針頭和柱塞由固態(tài)的糖顆粒固定。當膠囊進入胃部，隨著顆粒溶解，針頭扎入胃壁，柱塞將液體藥物推入針頭；膠囊排空后，柱塞還會將針頭拉回膠囊，以便它可以安全地通過消化道排出體外。

▲新膠囊可以在吞服后向胃壁注入高劑量的單抗藥物或其他藥物（圖片來源：參考資料[2]，Credit：Giovanni Traverso）

改用液體形式的藥物后，新膠囊還可以讓藥物更快地進入血液，具有注射的快速藥代動力學。實驗結(jié)果顯示，注射后30分鐘內(nèi)達到80%的絕對生物利用度和最大血漿藥物濃度。

使用豬作為測試對象，研究人員用這種新膠囊成功遞送了阿達木單抗（Humira），一種已被用于治療自身免疫性疾病（如炎癥性腸病和類風濕關(guān)節(jié)炎）的單抗藥物，劑量與注射達到的水平相當。

除了單抗藥物外，科學家們還測試GLP-1受體激動劑（一種用于治療2型糖尿病的蛋白質(zhì)藥物），重組人胰島素和腎上腺素。

在連續(xù)數(shù)日給動物口服膠囊后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種藥物遞送方式可以保持穩(wěn)定，并且動物的胃內(nèi)壁沒有出現(xiàn)注射受損的跡象。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Abramson, A., Frederiksen, M.R., Vegge, A. et al. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0

[2] Drug delivery capsule could replace injections for protein drugs. Retrieved Sep. 1, 2021 from https://news.mit.edu/2021/monoclonal-drug-delivery-capsule-0830

[3] Alex Abramson et al., (2019), An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules, Science, DOI: 10.1126/science.aau2277

[4] New pill can deliver insulin, Retrieved February 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/pill-deliver-insulin-orally-0207