高端復雜制劑已成為當前藥物研發(fā)的重要方向，其中緩釋微球制劑以其作用時間長、給藥次數(shù)少、能有效減少不良反應等特點，已成為緩控釋制劑的主要劑型之一，目前國內(nèi)市場競爭者較少，具有較大的市場潛力。

01 微球技術概要

微球是用高分子材料制備的粒徑在幾微米到幾百微米，包載一種或多種藥物的微小球狀聚合物，可用作緩控釋制劑的載體，也可用于顯像劑和放療藥物。

微球技術具有以下兩大特點：

微球制劑緩釋作用優(yōu)勢明顯。緩釋微球是目前國內(nèi)外緩控釋制劑創(chuàng)新研發(fā)的重要方向，可以持續(xù)幾周至幾個月釋放包封的藥物，并且控制藥物的釋放行為，有效避免因血藥濃度的“峰谷現(xiàn)象”而產(chǎn)生的不良反應，維持患者的血藥濃度在一個穩(wěn)定的狀態(tài)。相比于普通制劑，微球緩釋制劑既能延長藥物作用時間、有效減輕不良反應、保持血藥濃度穩(wěn)定，也可以減少給藥次數(shù)，提高患者用藥的順應性。

研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化壁壘較高。微球生產(chǎn)技術難度較高，產(chǎn)業(yè)化控制是微球生產(chǎn)最大壁壘。一是制備微球所用的聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等聚合物材料種類少且均由外企壟斷，國內(nèi)基本依賴進口；二是微球的制備并無通用設備，需要自行定制和改良，費用相對較高；三是生產(chǎn)過程中受藥物處方工藝影響，需要探索乳化時間、溫度、固化的時間、外水相的體積等合適的參數(shù)，導致產(chǎn)業(yè)化線性放大生產(chǎn)難度較大，并且微球的包封率、粒徑均一性等質(zhì)量參數(shù)難以控制、全程無菌操作。

02 全球緩控釋制劑市場競爭情況

微球制劑是目前緩控釋制劑市場最主要的劑型之一，因其療效已獲證實，且競爭格局相對較好、定價較高，其中多個品種全球銷售額超過10億美元，造就微球領域“少而美”的市場特點。IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2019年全球微球制劑銷售額達到78.56億美元，在全球緩控釋制劑市場中占比高達56%。

圖1：2017-2019年全球微球制劑市場規(guī)模（億美元）

來源：IQVIA

但由于微球制劑在研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面存在較高的技術和資金壁壘，全球獲批微球產(chǎn)品的企業(yè)較少。武田制藥的長效醋酸亮丙瑞林微球是最早被開發(fā)，也最成功的商業(yè)化微球緩釋制劑之一，對整個行業(yè)具有特殊開創(chuàng)性的意義，同時也給需要長期治療的患者提供了更簡便、疼痛更少的治療選擇，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

表1：國外已上市微球制劑及研發(fā)公司

來源：《長效微球制劑產(chǎn)業(yè)化研究進展》

03 我國緩控釋制劑發(fā)展情況

“十三五”以來，我國《醫(yī)藥工業(yè)“十三五”發(fā)展規(guī)劃》《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》等政策均大力支持使用先進制劑技術，重點發(fā)展長效、緩控釋、靶向等新型制劑。政策支持下，我國微球緩釋制劑等新型緩控釋制劑行業(yè)得到長足發(fā)展。

近年來，我國緩控釋制劑研究的品種和數(shù)量均在不斷增長，機制研究也在不斷深入。雖然2019年我國微球市場規(guī)模僅占全球市場的6.2%，但隨著多款微球制劑的相繼上市，我國微球制劑市場表現(xiàn)出遠高于全球市場的增速。2017-2019年全球微球制劑市場復合增長率為4.3%，而我國微球制劑市場同期市場增速為14.8%。

圖2：2017-2019年中國微球緩控釋制劑銷售額（億元）

來源：IQVIA

目前，國內(nèi)已有9款緩釋微球制劑上市，包括6款進口產(chǎn)品，國產(chǎn)品種分別為麗珠集團的注射用醋酸亮丙瑞林微球、博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球以及綠葉制藥的注射用利培酮微球(Ⅱ)。

表2：國產(chǎn)緩釋微球制劑獲批情況

來源：NMPA

除已有產(chǎn)品上市的企業(yè)之外，目前國內(nèi)微球制劑研發(fā)的主要參與者還包括金賽藥業(yè)、齊魯制藥、圣兆藥物、沈陽藥科大學等。作為我國微球制劑的領頭羊，麗珠集團先后建設了長效微球技術國家地方聯(lián)合工程研究中心和長效微球聯(lián)合實驗室，成功研發(fā)并上市了我國第一個緩釋微球制劑——注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球。

表3：國內(nèi)其他微球制劑在研品種

來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

04 小結

整體上看，我國緩釋微球制劑產(chǎn)業(yè)還處于發(fā)展初期，尚未形成安全可控的產(chǎn)業(yè)鏈條，核心技術、關鍵輔料、產(chǎn)業(yè)化能力等部分仍然受到掣肘，仍有很長的路要走。但是隨著研發(fā)能力和制劑技術水平不斷提升，未來將有更多新品種和新適應癥獲批上市，帶動行業(yè)良性發(fā)展。