作者：西西

最近，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、周清教授團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)多中心3期研究在Cancer Cell重磅發(fā)表。這項(xiàng)代號(hào)為ARTEMIS-CTONG1509的研究，首次在中國(guó)人群中證實(shí)了貝伐珠單抗（A）聯(lián)合厄洛替尼（T）一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效和安全性。

對(duì)此，MD安德森腫瘤中心Heymach教授在Cancer Cell同期述評(píng)中表示：“具有諷刺意味的是，迄今為止VEGF抑制劑治療肺癌的最佳驗(yàn)證生物標(biāo)志物，是EGFR突變。”

他為什么這么說(shuō)？是什么原因促成了VEGF抑制劑和EGFR-TKI的聯(lián)合應(yīng)用？

今天的文章，就帶大家回顧一下“A+T”治療模式的“前世今生”。

緣起：經(jīng)久不衰的耐藥難題

過(guò)去二十年間，腫瘤靶向驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)使NSCLC的治療策略發(fā)生了革命性的變化。針對(duì)EGFR突變和ALK重排的靶向治療取得了巨大的成功，相比傳統(tǒng)化療大幅改善了患者的生存期、耐受性和生活質(zhì)量。以EGFR突變晚期NSCLC患者為例，平均生存期從21世紀(jì)初的9個(gè)月延長(zhǎng)到今天的4年多。

圖：過(guò)去二十年FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的新藥（來(lái)源：Lancet）

然而，更強(qiáng)效和更特異的EGFR抑制劑最終都會(huì)碰到瓶頸——由于后續(xù)出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象，EGFR-TKI單藥治療對(duì)應(yīng)的中位PFS仍難以突破11個(gè)月。因此，科學(xué)家們提出，未來(lái)更重要的研究方向在于，尋找EGFR-TKI的有效伴侶，并根據(jù)臨床或分子因素更適當(dāng)?shù)囟ㄖ品桨浮?

圖：繼發(fā)性耐藥的三種類(lèi)型（來(lái)源：Lancet）

知識(shí)卡片：EGFR-TKI的耐藥機(jī)制主要分為兩大類(lèi)，原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。其中繼發(fā)性耐藥又可細(xì)分為三種情況：1）靶基因點(diǎn)突變，即靶受體酪氨酸激酶的改變阻止藥物結(jié)合，包括T790M突變、MET擴(kuò)增、HER2增殖、BRAF突變等；2）旁路信號(hào)通路激活，主要包括PI3K/AKT/mTOR和JAK2/STAT3信號(hào)通路；3）表型或組織學(xué)轉(zhuǎn)化，通常轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC），或發(fā)生上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）。

一見(jiàn)傾心：VEGF/EGFR通路雙重阻斷

如下圖所示，細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）具有共同的下游信號(hào)傳導(dǎo)，以PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK為代表，這兩條信號(hào)通路與血管生成、細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和粘附相關(guān)，在腫瘤形成中發(fā)揮著相互獨(dú)立、但又互為補(bǔ)充的作用。

圖：細(xì)胞內(nèi)的EGFR和VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（來(lái)源：JTO）

對(duì)于 EGFR敏感突變的晚期肺癌而言，EGFR通路表現(xiàn)為異常活化，而VEGF在整個(gè)肺癌的生長(zhǎng)周期中會(huì)持續(xù)增加表達(dá)。臨床前研究提示，VEGF通路阻斷對(duì)EGFR突變腫瘤的治療特別有效，這表明EGFR抑制劑耐藥與腫瘤VEGF水平升高相關(guān)。

有人提出，與EGFR野生型腫瘤相比，EGFR突變腫瘤更具有“VEGF依賴(lài)性”，這種依賴(lài)性與缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的缺氧非依賴(lài)性上調(diào)有關(guān)。

圖：EGFR突變NSCLC中VEGF和EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的示意圖（來(lái)源：Cancer Cell）

什么叫缺氧非依賴(lài)性？在正常細(xì)胞和EGFR野生型腫瘤細(xì)胞中，缺氧是HIF-1α的主要調(diào)節(jié)因子；但在EGFR突變的NSCLC細(xì)胞中，突變型EGFR是HIF-1a的主要調(diào)節(jié)因子。

也就是說(shuō)，在EGFR突變的NSCLC中，EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的上調(diào)可以驅(qū)動(dòng)HIF-1α的上調(diào)，導(dǎo)致VEGF基因的表達(dá)；VEGF的升高又反過(guò)來(lái)促進(jìn)EGFR-TKI耐藥性的出現(xiàn)，從而形成一個(gè)正反饋回路。

因此，對(duì)于EGFR突變型NSCLC患者，VEGF和EGFR聯(lián)合抑制是一種合理的聯(lián)合治療策略。

二見(jiàn)傾情：“A+T”從假設(shè)到驗(yàn)證

貝伐珠單抗（A）是一種人源化抗VEGF的單克隆抗體，可通過(guò)中和VEGF從而達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的作用。厄洛替尼（T）是第一代表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），通過(guò)選擇性地競(jìng)爭(zhēng)EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)而抑制酪氨酸激酶活性，從而阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)。

2011年，BeTa研究的事后亞組分析顯示，在厄洛替尼基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（A+T），對(duì)于EGFR突變亞組人群似乎有額外獲益。

從那時(shí)起，多項(xiàng)以厄洛替尼為對(duì)照考察VEGF/EGFR雙重抑制獲益的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)得到持續(xù)改善。

圖：厄洛替尼單藥或聯(lián)合VEGF抑制劑的隨機(jī)試驗(yàn)。E，厄洛替尼；VI，VEGF抑制劑；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；OS，總生存期；HR，風(fēng)險(xiǎn)比。*表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p< 0.05)

日本學(xué)者Seto開(kāi)展的Ⅱ期研究JO25567顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR敏感突變型非鱗NSCLC，可顯著延長(zhǎng)患者的PFS。基于該研究，歐洲EMA于2016年批準(zhǔn)了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于EGFR敏感突變型晚期非鱗NSCLC的一線治療。2019年4月發(fā)表于《柳葉刀-腫瘤學(xué)》的Ⅲ期NEJ026研究進(jìn)一步確證了JO25567研究的結(jié)果。

本次發(fā)表的ARTEMIS-CTONG1509研究，則是首項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群探討VEGF+EGFR雙重抑制方案（A+T）療效和安全性的大型前瞻性研究。自2016年4月啟動(dòng)，2019年ESMO口頭報(bào)告，又經(jīng)過(guò)兩年隨訪，最終研究數(shù)據(jù)在Cancer Cell正式發(fā)表。

圖：ARTEMIS-CTONG1509研究圖表摘要

ARTEMIS研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，獨(dú)立影像評(píng)估（IRC）的PFS顯著延長(zhǎng)了6.7個(gè)月（17.9個(gè)月比11.2個(gè)月，HR= 0.55，95% CI 0.41-0.73，P＜0.001），副作用可管理，且與既往研究一致。

亞組分析顯示，21外顯子L858R點(diǎn)突變和腦轉(zhuǎn)移患者能夠從這一方案得到更多獲益。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)（HR 0.92，支持聯(lián)合治療）表明，OS獲益可能小于PFS獲益，這與在其他隨機(jī)研究中觀察到的趨勢(shì)一致。

三見(jiàn)傾城：從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐

目前，無(wú)論中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）或是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌診療指南中，均已納入ARTEMIS-CTONG1509研究成果，A+T方案成為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線選擇之一，尤其是對(duì)于基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移或攜帶21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者。但由于NMPA尚未批準(zhǔn)適應(yīng)證，指南中將這一方案定為Ⅱ級(jí)推薦。

圖：EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療指南推薦（CSCO VS NCCN）

2020年晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中也指出，對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者中，推薦厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療選擇（Ⅱ級(jí)推薦，1A類(lèi)證據(jù)）。

而在今年6月發(fā)表的《中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌臨床診療指南（2021版）》中，對(duì)IV期非小細(xì)胞肺癌的治療流程有了更為直觀的描述：

后記

除了A+T之外，目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼/阿法替尼/奧希替尼治療EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者中進(jìn)行了探索。有意思的是，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗無(wú)論在一線或后線的研究數(shù)據(jù)卻并不理想。這告訴我們，醫(yī)學(xué)的探索永無(wú)止境，聯(lián)合治療的“圍城”也還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案。VEGF+EGFR的故事還在繼續(xù)，醫(yī)藥魔方Med也將持續(xù)關(guān)注。

參考資料：

[1] Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study.Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2.

[2]https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00312-3

[3] Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy forPatients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):205-215.

[4]ARTEMIS highlights VEGF inhibitors as effective partners for EGFRTKIs in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell. 2021 Aug 2:S1535-6108(21)00396-2.