近年來，基于免疫的癌癥治療方法讓醫(yī)生和患者都充滿了希望。稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥物已經(jīng)為越來越多的患有黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和其他許多類型的癌癥的人提供了拯救生命的好處。盡管這些藥物讓人興奮，但一個(gè)令人沮喪的癥結(jié)是醫(yī)生無法預(yù)測(cè)哪些人會(huì)從這些藥物中受益，哪些人不會(huì)。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)血液中免疫細(xì)胞表面上標(biāo)志物的特定模式或者說“標(biāo)簽（signature）”可能是免疫檢查點(diǎn)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。在這種免疫標(biāo)簽中，LAG-3分子提供了識(shí)別預(yù)后較差患者的關(guān)鍵信息。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年8月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”。

這種聯(lián)系是在一組轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)的，并在第二組轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中得到驗(yàn)證，這表明這種潛在的生物標(biāo)志物可能廣泛適用于各種癌癥患者。

大數(shù)據(jù)，大結(jié)論

在取得這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)時(shí)，這些作者有數(shù)據(jù)支持。作為世界上最早開始用免疫療法治療大量患者的癌癥中心之一，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心擁有多年來接受治療的數(shù)百名患者的儲(chǔ)存血液，這是該中心研究員Jedd Wolchok和Phil Wong開創(chuàng)的工作。他們利用從2011年至2017年期間從紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心開放的七項(xiàng)不同的臨床試驗(yàn)中招募的患者體內(nèi)收集的治療前血液樣本得出了他們的發(fā)現(xiàn)。

為了挖掘血液中的線索，這些作者使用了一種叫做流式細(xì)胞儀的技術(shù)。流式細(xì)胞儀是一種在單個(gè)細(xì)胞流經(jīng)激光時(shí)快速分析其屬性的工具。他們的目標(biāo)是確定在患者免疫細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的與這些患者對(duì)免疫療法---主要是PD-1靶向藥物如納武單抗（nivolumab，商品名Opdivo）和派姆單抗（pembrolizumab, 商品名Keytruda）的反應(yīng)相關(guān)的標(biāo)志物。

Shen博士和其他數(shù)據(jù)科學(xué)家Katherine Panageas在這項(xiàng)研究中開發(fā)的統(tǒng)計(jì)工具使Callahan團(tuán)隊(duì)能夠根據(jù)血液標(biāo)志物的獨(dú)特模式將患者分為三種特征性的免疫標(biāo)簽，或者說免疫表型（immunotype）。

一種突出的免疫表型是一組在多種T細(xì)胞亞群表面上高水平表達(dá)的一種叫做LAG-3的蛋白質(zhì)的患者。這些作者發(fā)現(xiàn)，具有這種LAG+免疫表型的患者與具有LAG-免疫表型的患者相比，生存時(shí)間短得多：對(duì)于黑色素瘤患者來說，中位生存期的差異超過了四年（前者為22.2個(gè)月，后者為75.8個(gè)月），而且這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

LAG-3作為靶標(biāo)

LAG-3（全稱為lymphocyte-activation gene 3）屬于一個(gè)叫做免疫檢查點(diǎn)的分子家族。與更知名的免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1一樣，LAG-3對(duì)免疫反應(yīng)有抑制作用，這意味著它能抑制免疫反應(yīng)。幾種靶向LAG-3的藥物目前正在臨床開發(fā)中，盡管確定哪些人可能從這些藥物中受益最大一直是個(gè)挑戰(zhàn)。

這項(xiàng)研究的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它同時(shí)使用了“發(fā)現(xiàn)組”和“驗(yàn)證組”。這意味著這些作者對(duì)一大批患者---在這項(xiàng)研究中是188名黑色素瘤患者---的一組血樣進(jìn)行了初步分析。然后，他們問道，他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)組中發(fā)現(xiàn)的免疫標(biāo)簽是否能夠預(yù)測(cè)完全不同的一批患者---94名膀胱癌患者---的治療結(jié)果。

由于數(shù)據(jù)量大，這些作者還能夠比較患者的LAG+免疫表型與其他已知的反應(yīng)生物標(biāo)志物---具體而言，PD-L1狀態(tài)和腫瘤突變負(fù)擔(dān)。他們發(fā)現(xiàn)，這種免疫表型提供了關(guān)于患者預(yù)后的新的和獨(dú)立的信息，而不僅僅是與這些其他生物標(biāo)志物相呼應(yīng)。

為什么需要好的生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物在癌癥中很重要，原因有幾個(gè)。它們可以幫助臨床醫(yī)生和患者選擇最佳治療方法，并可能讓患者避免不必要的治療或不可能有效果的治療。

第二個(gè)原因是成本。免疫治療藥物是昂貴的，因此有一種手段可以更好地將患者與現(xiàn)有藥物相匹配是至關(guān)重要的。

由于這些作者使用患者的血液樣本確定了這種生物標(biāo)志物，它提出了一個(gè)令人高興的前景，即患者可以通過簡(jiǎn)單的抽血來評(píng)估這種標(biāo)志物。目前使用的其他生物標(biāo)志物依賴于通常通過活檢獲得的腫瘤組織。

下一步是什么？

這項(xiàng)研究的一個(gè)局限性是它是回顧性的，這意味著被分析的數(shù)據(jù)來自于多年前收集并儲(chǔ)存在冰柜里的血液樣本。為了證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)有可能使患者受益，人們將需要在一項(xiàng)前瞻性研究中測(cè)試他們的假設(shè)，也就是說，讓患者參加一項(xiàng)專門設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，以測(cè)試在治療決定中使用這種免疫表型是否可以改善患者的預(yù)后。

注：原文有刪減

參考資料：

Ronglai Shen et al. LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf5107.