抗體偶聯(lián)藥物（ADC）已成為當(dāng)下重要研究領(lǐng)域之一，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多個(gè)ADC產(chǎn)品獲批。與此同時(shí)，科學(xué)家們正在探索更多的藥物遞送方式，比如多肽類藥物、蛋白-蛋白相互作用抑制劑（PPIs)、藥物遞送轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。在這其中，多肽藥物偶聯(lián)物（PDC）是研究進(jìn)度相對較快的一種。

截止目前，全球范圍內(nèi)已有兩款PDC產(chǎn)品獲批，另有多款PDC產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段。這一領(lǐng)域已吸引很多生物醫(yī)藥公司的關(guān)注，其中既包括諾華（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、羅氏（Roche）等在內(nèi)的大型醫(yī)藥公司，也有盛諾基醫(yī)藥、主流生物等多家中國公司，他們都在進(jìn)行PDC產(chǎn)品的開發(fā)。

為何PDC能從眾多藥物形式中脫穎而出、備受業(yè)內(nèi)青睞？PDC在結(jié)構(gòu)上有哪些優(yōu)勢和特點(diǎn)？PDC的最新進(jìn)展，以及未來的前景和趨勢有哪些？

更具親和性的“魔法導(dǎo)彈”

PDC是一類靶向治療藥物，其結(jié)構(gòu)與ADC類似，但在設(shè)計(jì)上有所不同。PDC由歸屬肽（Homing Peptide，即細(xì)胞靶向多肽）、連接子、有效載荷三部分組成，這三個(gè)部分協(xié)同將細(xì)胞毒性藥物通過特定受體遞送至腫瘤細(xì)胞。

▲PDC結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)美國FDA的定義，多肽為由少于40個(gè)氨基酸組成的聚合物。與ADC以單抗來實(shí)現(xiàn)靶向定位相比，PDC的多肽具備天然的優(yōu)勢：首先，多肽分子量更小，這使得PDC有更好的親和力、特異性和組織滲透性，在治療某些實(shí)體瘤方面療效更好；其次，多肽具有低免疫原性，能快速被腎臟消除，具有更好的安全性；第三，PDC分子設(shè)計(jì)相對簡單，有望突破ADC因結(jié)構(gòu)復(fù)雜而生產(chǎn)成本高的局限。

正是由于這些優(yōu)勢，PDC被認(rèn)為是ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯(lián)藥物。不過，PDC的發(fā)展一直比較緩慢。直到最近十年，生物醫(yī)藥公司才開始關(guān)注PDC并拓展相應(yīng)的研發(fā)管線。

根據(jù)Chemical Society Reviews于2020年12月發(fā)表的一篇綜述，截至文章發(fā)布時(shí)，全球只有一種治療性PDC獲批，即來自諾華公司的177Lu-dotatate（商品名Lutathera）。Lutathera以生長激素抑制素為歸屬肽，載荷為放射性核素177Lu，獲批適應(yīng)癥為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。

▲Lutathera的結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，除了用作治療的藥物之外，攜帶放射性核素的PDC還被成功開發(fā)為一類疾病診斷工具。

FDA加速批準(zhǔn)，阿斯利康、羅氏等紛紛看好

2021年，PDC產(chǎn)品領(lǐng)域又迎來了新的進(jìn)展。2月26日，生物醫(yī)藥公司Oncopeptides宣布，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了其PDC藥物Pepaxto（melphalan flufenamide，也被稱為melflufen）上市，用于聯(lián)合地塞米松治療接受過至少四種治療前期方法，且至少對一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑和一種靶向CD38的單克隆抗體耐藥的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。公開資料顯示，Pepaxto采用創(chuàng)新技術(shù)將多肽與細(xì)胞毒性藥物連接，產(chǎn)生親脂性化合物并分布在細(xì)胞中，通過靶向MM細(xì)胞中過度表達(dá)的氨肽酶，進(jìn)而將細(xì)胞毒性藥物帶入MM細(xì)胞中釋放。

據(jù)悉，F(xiàn)DA的這一加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為HORIZON的2期臨床研究結(jié)果。該研究納入了157例R/R MM患者，旨在評估靜脈注射melflufen與地塞米松聯(lián)合治療的效果，其中97例為三重難治性，之前至少接受過四種治療。研究結(jié)果顯示，患者總體治療有效率為23.7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月。

近期，另一家名為Theratechnologies的生物醫(yī)藥公司也公布了其研發(fā)管線中兩款PDC的研究進(jìn)展。其中，TH1902是以多西他賽為有效載荷的PDC，擬開發(fā)用以治療三陰性乳腺癌和卵巢癌。另一款TH1904則以多柔比星為有效載荷，擬開發(fā)治療卵巢癌。這兩款PDC均是以神經(jīng)降壓素受體3（SORT1，也稱為NTSR3）為靶點(diǎn)，SORT1已被證實(shí)在多種癌癥中表達(dá)，包括三陰性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌和胰腺癌等。

根據(jù)Theratechnologies公司官方資料，與傳統(tǒng)化療相比，TH1902和TH1904可將抗癌活性成分選擇性遞送至癌細(xì)胞中的SORT1上，抗癌活性成分迅速被癌細(xì)胞內(nèi)化從而釋放。臨床前研究表明：與單獨(dú)使用多西他賽相比，結(jié)合了靶向SORT1受體的多肽、連接子和多西他賽的TH1902具有更好的抗轉(zhuǎn)移活性，且耐受性更佳。

此外，還有更多形式的PDC被設(shè)計(jì)出來。例如，Bicycle Therapeutics公司將PDC中的多肽設(shè)計(jì)成雙環(huán)肽，并已開發(fā)了多款雙環(huán)肽偶聯(lián)物，包括BT5528、BT8009和BT1718等。

根據(jù)Bicycle公司官網(wǎng)介紹，環(huán)狀肽具有高度靈活性，可以組裝設(shè)計(jì)成更復(fù)雜的分子。該公司的雙環(huán)肽偶聯(lián)物作為藥物遞送系統(tǒng)，將靶向免疫激活劑和細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)，精準(zhǔn)傳遞到實(shí)體腫瘤中，靶向腫瘤細(xì)胞而不損傷正常組織。前期研究顯示，這類偶聯(lián)物不僅具有良好的藥代動力學(xué)特征，廣泛的組織滲透性和顯著的藥效學(xué)效應(yīng)，同時(shí)暴露時(shí)間短，可以由腎臟而不是肝臟排出以減少肝毒性，且目前沒有顯示出免疫原性的信號。

圖片來源：Bicycle公司官網(wǎng)

值得一提的是，PDC的潛力以及Bicycle公司創(chuàng)新性的雙環(huán)肽偶聯(lián)物早在幾年前就吸引了阿斯利康、羅氏等企業(yè)的關(guān)注。2016年12月，阿斯利康與Bicycle公司簽訂協(xié)議，利用后者專有的技術(shù)平臺開發(fā)雙環(huán)肽類藥物，此項(xiàng)合作金額超過10億美元。2020年2月，羅氏旗下基因泰克（Genentech）也與Bicycle公司達(dá)成獨(dú)家合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化基于后者專有技術(shù)平臺的新型腫瘤免疫療法，為此，Bicycle公司獲得了3000萬美元首付款和后期17億美元的里程金。

中國已有PDC產(chǎn)品進(jìn)入3期臨床

據(jù)公開資料顯示，中國已有至少四家醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)PDC產(chǎn)品，分別是盛諾基醫(yī)藥、主流生物、同宜醫(yī)藥和泰爾康生物。

其中進(jìn)展最快的是盛諾基醫(yī)藥的SGN1005，已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。該產(chǎn)品由AngioChem公司研發(fā)，由盛諾基醫(yī)藥引進(jìn)并在中國開展新腫瘤領(lǐng)域的臨床研究。根據(jù)盛諾基醫(yī)藥公開資料，SNG1005是一款肽偶聯(lián)藥物，由紫杉醇分子與能和LRP-1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白）受體特異性結(jié)合的小片段肽段結(jié)合形成。LRP-1受體能介導(dǎo)SNG1005被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞和胞移，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至顱內(nèi)，隨后SNG1005被釋放在腦組織中發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉醇與多肽結(jié)合時(shí)無活性，當(dāng)SNG1005進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，多肽結(jié)構(gòu)被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體降解，紫杉醇分子被釋放發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

2020年2月，腫瘤學(xué)權(quán)威期刊Clinical Cancer Research在線發(fā)表了SNG1005的一項(xiàng)2期臨床研究結(jié)果：在接受SNG1005治療的可評估的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，患者的顱內(nèi)、顱外臨床獲益率分別為77%和86%，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為15%（研究者評估）或8%（獨(dú)立放射學(xué)評估）。安全性方面，SNG1005與普通紫杉醇類似且無嚴(yán)重過敏反應(yīng)。此外，盛諾基醫(yī)藥還在探索將SNG1005與抗PD-1抗體聯(lián)用治療三陰性乳腺癌（含腦轉(zhuǎn)移）、非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移等的效果。

另一家企業(yè)為泰爾康生物，該公司的創(chuàng)始人在多肽技術(shù)與靶向藥物研發(fā)領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。據(jù)泰爾康官微介紹，泰爾康利用特定多肽與特定蛋白靶向載體，基于小分子化合物AP-3（安絲菌素-3）與FK-506（他克莫司）開發(fā)相關(guān)靶向藥物。其中，AP-3是世界上抗腫瘤活性較強(qiáng)的小分子化合物之一，但成藥困難。FK-506是非常經(jīng)典的免疫抑制劑，但由于副作用大，只局限于器官移植，不能用于其他幾十種自身免疫病。

此外，主流生物的核心產(chǎn)品靶向CXCR4的PDC藥物正在進(jìn)行針對三陰性乳腺癌的臨床前研究。同宜醫(yī)藥的CBP-1008正在進(jìn)行針對乳腺癌、卵巢癌和鱗狀細(xì)胞癌的臨床1a期研究。

前景可期

與小分子和生物制品相比，盡管PDC在臨床試驗(yàn)中取得的進(jìn)展仍較少，但其多功能性以及許多優(yōu)勢意味著PDC是一個(gè)發(fā)展前景廣闊的研究領(lǐng)域。值得注意的是，多肽也有明顯的局限性，最顯著的一個(gè)局限性是肽極其有限的口服生物利用度，導(dǎo)致其只能通過靜脈注射給藥。目前也已經(jīng)有研究在嘗試解決PDC的局限性。例如：用不同的納米顆粒來增強(qiáng)PDC的穩(wěn)定性，防止細(xì)胞毒性有效載荷提前釋放并導(dǎo)致全身暴露；通過不同修飾增強(qiáng)其化學(xué)和酶穩(wěn)定性等等。

雖然PDC產(chǎn)品仍然有諸多挑戰(zhàn)，但化學(xué)和生物學(xué)的進(jìn)展擴(kuò)展了科學(xué)界對PDC的進(jìn)一步理解。期待隨著相關(guān)平臺和技術(shù)的進(jìn)步，更多的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)將加入進(jìn)來，使PDC藥物實(shí)現(xiàn)快速發(fā)展，造福更多患者！

參考資料：

[1]Bethany M Cooper，et al（2021）. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide–drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev ,DOI：10.1039/D0CS00556H

[2]FDA approves Oncopeptides' PEPAXTO® ( melphalan flufenamide) for patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Retrieved February 28, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-oncopeptides-pepaxto--melphalan-flufenamide-for-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma-301236751.html

[3]北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司科創(chuàng)板首次公開發(fā)行股票招股說明書(申報(bào)稿)(北京盛諾基醫(yī)藥科技股份有限公司) .Retrieved May 28，2020,from http://guba.eastmoney.com/news,gs81048210,933994725.html

[4] Advanced Accelerator Applications Receives US FDA Approval for LUTATHERA for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors, Jan 26, 2018,from https://www.firstwordpharma.com/node/1539515?tsid=4#axzz55NkMXJoh

[5]各公司官網(wǎng)及公開信息