2012年，年僅7歲的患兒Emily Whitehead在經(jīng)歷兩次白血病復(fù)發(fā)后，已經(jīng)命懸一線。此時(shí)，化療已經(jīng)失效，病情已經(jīng)失控，她的父母在多番考慮后，最終決定帶著她來(lái)到費(fèi)城兒童醫(yī)院，加入了當(dāng)時(shí)還在摸索的一項(xiàng)療法的臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)療法即現(xiàn)在耳熟能詳?shù)腃AR-T療法。

作為有史以來(lái)第一位接受CAR-T療法的白血病患兒，Emily在接受多個(gè)治療療程后，體內(nèi)的癌細(xì)胞竟然徹底消失了。如今，她已經(jīng)長(zhǎng)大成人，8年多都沒(méi)有癌癥復(fù)發(fā)。而這些年來(lái)，CAR-T療法也在飛速發(fā)展。中美已經(jīng)批準(zhǔn)多款CAR-T療法上市，血液腫瘤免疫治療的新篇章也就此展開。

CAR-T療法的重中之重就是高效利用T細(xì)胞，其中核心部件CAR的全稱是“嵌合抗原受體”，它包含了一個(gè)能結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原的結(jié)構(gòu)。這意味著，經(jīng)過(guò)人為改造的T細(xì)胞，可以像抗體一樣精準(zhǔn)鎖定腫瘤細(xì)胞上的抗原，達(dá)到殺滅腫瘤的效果。而Emily也曾接受了這類改造T細(xì)胞的回輸，成功幫助她戰(zhàn)勝了癌癥。

治療Emily的CAR-T療法針對(duì)的是CD19蛋白。這是一類在許多血液腫瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的分子。因此通過(guò)制造針對(duì)這一分子的CAR-T細(xì)胞，就可以開展高效的腫瘤獵殺行動(dòng)。但遺憾的是，腫瘤細(xì)胞作為一種極其狡猾的個(gè)體，也會(huì)采取方法來(lái)抵抗治療：它們可能會(huì)在治療過(guò)程中逐漸降低，甚至完全不表達(dá)CD19！

在一種叫做大B細(xì)胞淋巴瘤（LBLC）的血液腫瘤里，復(fù)發(fā)的患者中，有62.5%的CD19表達(dá)已經(jīng)缺失或者很低。這意味著，現(xiàn)有針對(duì)CD19的導(dǎo)航系統(tǒng)會(huì)失效，T細(xì)胞找不到CD19也就發(fā)揮不了作用。

既然單個(gè)導(dǎo)航不好使，我們?cè)偬砑右粋€(gè)靶標(biāo)，讓T細(xì)胞雙管齊下是不是就能保證療效了？最近一期的《自然-醫(yī)學(xué)》就展示了一種雙特異性的CAR-T療法。來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究者在CD19之外，將CD22當(dāng)作了T細(xì)胞的第二靶標(biāo)。

▲該研究登上了《自然·醫(yī)學(xué)》8月刊封面

許多B細(xì)胞腫瘤也會(huì)表達(dá)CD22分子。就過(guò)往研究來(lái)看，先使用針對(duì)CD19的CAR-T療法，再使用針對(duì)CD22的CAR-T療法就能使患者獲得73%的完全緩解率。無(wú)論患者是否表達(dá)CD19，這種聯(lián)合療法都能獲得同樣的效果。因此，在靶標(biāo)CD19的基礎(chǔ)上搭配CD22，組成雙特異性的CAR分子來(lái)導(dǎo)航，確實(shí)是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

研究者招募了39位B細(xì)胞腫瘤患者參與1期臨床試驗(yàn)，包括17名急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者和22名LBLC患者，其中38位接受了雙特異的CAR-T療法治療。當(dāng)然，療法能否起效關(guān)鍵在于改造的T細(xì)胞能不能存活。研究者在將改造T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，能通過(guò)多種方式（包括流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR）從血液樣本中檢測(cè)到改造T細(xì)胞的存在，并且數(shù)量會(huì)在回輸10-14天后達(dá)到頂峰。

▲接受新療法的患者，在T細(xì)胞回輸1個(gè)月后就能獲得部分緩解，并且在6個(gè)月里病情還將持續(xù)緩解（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨后，研究者在T細(xì)胞回輸3個(gè)月后對(duì)患者作出了初步評(píng)估，在LBCL組中，15名接受了推薦劑量治療的患者，總緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）分別達(dá)到了40%和33%。對(duì)所有LBCL病人來(lái)說(shuō)，最好的ORR和CR分別達(dá)到62%和29%。在后續(xù)長(zhǎng)達(dá)10月的隨訪評(píng)估中，研究者指出，接受治療之后患者的總體生存期中位數(shù)可以達(dá)到22.5個(gè)月，并且隨著隨訪時(shí)間的推進(jìn)，這一數(shù)字還將不斷上升，也就是說(shuō)在未來(lái)患者的生命還將得到延續(xù)。

▲總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

此外，一些顯示腫瘤存在的指標(biāo)也會(huì)隨治療而好轉(zhuǎn)。研究中，有16名病人接受了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)，這一指標(biāo)能很好地反應(yīng)血液中癌細(xì)胞的存在情況。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，4名接受治療后，臨床反應(yīng)較好的患者在最近的一次評(píng)估中，已經(jīng)檢測(cè)不到來(lái)自腫瘤的ctDNA；12名仍伴有疾病進(jìn)展的患者，在回輸雙特異性的CAR-T細(xì)胞14-21天后，同樣也能看到ctDNA不斷下降的趨勢(shì)，這說(shuō)明腫瘤確實(shí)正在被改造T細(xì)胞不斷清除。

而B-ALL組的情況更加樂(lè)觀，T細(xì)胞回輸28天后，該組17名患者的病情都能得到緩解，其中CR達(dá)到了82%，6個(gè)月后，總體的CR已經(jīng)達(dá)到88%。根據(jù)隨訪9個(gè)多月數(shù)據(jù)，患者總體生存期中位數(shù)可達(dá)11.8個(gè)月。

兩個(gè)組別的結(jié)果說(shuō)明，針對(duì)CD19-CD22的CAR-T療法對(duì)兩種血液腫瘤都能起到顯著的治療效果，并且不需要針對(duì)不同靶標(biāo)分開、多次進(jìn)行治療，雙特異性的CAR-T細(xì)胞可以一次性就能完成效果。

綜合來(lái)看，單單針對(duì)CD19來(lái)治療B細(xì)胞腫瘤或許是不足夠的，未來(lái)針對(duì)兩個(gè)靶標(biāo)的雙特異CAR-T療法或許是更有效的抗癌手段。目前，研究團(tuán)隊(duì)正嘗試改進(jìn)雙特異CAR-T細(xì)胞的制造過(guò)程，再進(jìn)行后續(xù)的臨床測(cè)試。

參考資料：

[1] Spiegel, J.Y., Patel, S., Muffly, L. et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1419–1431 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01436-0