2021年9月7日，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其在研RNAi藥物vutrisiran，在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（ATTR）的淀粉樣變性患者的3期臨床試驗(yàn)中獲得的最新結(jié)果。Vutrisiran目前正在接受美國FDA的審評，PDUFA目標(biāo)日期為2022年4月14日。

遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（hATTR）淀粉樣變性是一種遺傳性、進(jìn)行性導(dǎo)致衰弱的致死性疾病，由TTR基因突變引起。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，正常情況下是維生素A的載體。TTR基因變異導(dǎo)致異常淀粉樣蛋白蓄積，并損傷身體器官和組織，如外周神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致頑固性外周感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和/或心肌病，以及其他疾病表現(xiàn)。hATTR淀粉樣變性具有重大的未滿足的醫(yī)療需求，患者診斷后的中位生存期僅為4.7年。

Vutrisiran是一種在研皮下給藥RNAi治療藥物，正在開發(fā)用于治療ATTR淀粉樣變性，包括hATTR和野生型ATTR（wtATTR）淀粉樣變性。它通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和變體轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的產(chǎn)生。Vutrisiran基于Alnylam的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺(tái)設(shè)計(jì)，增加了效力和代謝穩(wěn)定性，可能允許不頻繁的皮下注射。此前研究數(shù)據(jù)表明，每季度給予患者vutrisiran可能有助于減少組織中的沉積，促進(jìn)TTR淀粉樣沉積物的清除，并有望恢復(fù)這些組織的功能。

▲Onpattro與vutrisiran簡介（圖片來源：Alnylam官網(wǎng)）

本次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持HELIOS-A試驗(yàn)既往報(bào)告的主要和次要終點(diǎn)結(jié)果，該3期試驗(yàn)在164例伴有多發(fā)性神經(jīng)病的hATTR淀粉樣變性患者中開展。

數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，在第9個(gè)月時(shí)，該試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。即與安慰劑相比，觀察到vutrisiran對患者健康和功能的重要領(lǐng)域指標(biāo)產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括神經(jīng)損害、生活質(zhì)量（QoL）、日?；顒?dòng)和社會(huì)參與能力、營養(yǎng)狀況（體重指數(shù)）和心臟應(yīng)激標(biāo)志物。并且，無論既往是否使用TTR穩(wěn)定劑，患者的神經(jīng)病變損害和生活質(zhì)量評分均有所改善。

安全性上，與安慰劑相比，vutrisiran表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性特征。無論既往是否使用TTR穩(wěn)定劑，給藥9個(gè)月時(shí)，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，無藥物相關(guān)停藥或死亡。

參考資料:

[1] Alnylam Presents Additional 9-Month Data from HELIOS-A Phase 3 Study of Vutrisiran at the European ATTR (EU-ATTR) Amyloidosis Meeting. Retrieved September 7, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210907005432/en

（原文有刪減）