作者：西西

說起度伐利尤單抗（Durvalumab，俗稱I藥），你的第一印象是什么？

• 國內(nèi)首個(gè)獲批的PD-L1抑制劑？
• 憑借PACIFIC研究，“獨(dú)辟蹊徑”開拓III期NSCLC人群？
• 還是在四大進(jìn)口PD-1/PD-L1中，獲批適應(yīng)癥數(shù)量較少，價(jià)格相對(duì)較貴？

正在召開的第22屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）主席研討會(huì)上，重磅公布了一項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果（POSEIDON），一向低調(diào)的I藥又新添了一個(gè)標(biāo)簽——“進(jìn)軍NSCLC一線療法”。

POSEIDON是度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗首個(gè)顯示出OS獲益的3期試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療相比，接受度伐利尤單抗、替西木單抗和化療聯(lián)合方案的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的PFS和OS出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善；與單獨(dú)化療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著改善，OS的積極趨勢(shì)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

喜結(jié)連理

近年，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫療法，通過單藥或與化療聯(lián)合治療等，深刻改變了晚期NSCLC的治療格局。而越來越多的證據(jù)表明，在抗PD1/PD-L1治療的基礎(chǔ)上加用抗CTLA-4治療，可能進(jìn)一步延長患者的生存結(jié)局和長期獲益。

POSEIDON是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球III期研究，在全球153個(gè)癌癥中心招募了1013名患者，旨在評(píng)價(jià)度伐利尤單抗±替西木單抗聯(lián)合化療方案作為鱗狀或非鱗狀mNSCLC一線治療的療效和安全性。

來源：WCLC，下同

在這項(xiàng)研究中，未經(jīng)治療的EGFR/ALK野生型mNSCLC患者隨機(jī)分配（1:1:1）至接受以下三種方案之一：

1）度伐利尤單抗（1500 mg）聯(lián)合化療，每3周一次，共4個(gè)周期；隨后度伐利尤單抗（1500 mg），每4周一次，直至疾病進(jìn)展；

2）度伐利尤單抗（1500 mg）聯(lián)合替西木單抗（75 mg），同時(shí)每3周化療一次，最多4個(gè)周期；隨后度伐利尤單抗（1500 mg）每4周一次，直至疾病進(jìn)展，在第4次化療后再給予1劑替西木單抗；

3）每三周化療一次，最多6個(gè)周期。

可選的化療方案包括適用于非鱗NSCLC的鉑類和培美曲塞（允許培美曲塞維持治療）；適用于鱗狀NSCLC的鉑類和吉西他濱；以及適用于任一組織學(xué)類型的卡鉑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。

隨機(jī)分配按腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)（TC≥50% vs < 50%）、疾病分期（IVA vs IVB）和組織學(xué)（鱗狀vs非鱗狀）分層。共計(jì)1013例患者中，28.8%的患者PD-L1 TC≥50%，49.6%為IVB期疾病，36.9%為鱗狀組織學(xué)。各組的化療方案分布大致均衡。

主要終點(diǎn)方面——與單獨(dú)化療組相比，度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯著延長了中位PFS（5.5個(gè)月vs4.8個(gè)月），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.74（0.62-0.89；p = 0.0009）。遺憾的是，OS雖然顯示出一定的積極趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面——與單獨(dú)化療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗和化療方案不僅顯著延長中位PFS（6.2個(gè)月 vs 4.8個(gè)月），風(fēng)險(xiǎn)比0.72（95%CI 0.60-0.86；p = 0.0003）；同時(shí)也顯著延長了中位OS（14.0個(gè)月 vs 11.7個(gè)月），風(fēng)險(xiǎn)比0.77（95%CI 0.65-0.92；p= 0.00304）。

亞組分析顯示，聯(lián)合方案的治療獲益在非鱗NSCLC人群更加顯著。

安全性方面，三組之間的安全性特征相似，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。在度伐利尤單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用替西木單抗，因免疫治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致治療中止的比例未見顯著上升（15.5% vs14.1%）。

“POSEIDON試驗(yàn)表明，與單獨(dú)化療組相比，接受度伐利尤單抗+替西木單抗+化療的患者在PFS和OS上都出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，”Johnson博士報(bào)告說。

特邀點(diǎn)評(píng)

來自約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥研究中心的Julie R Brahmer教授在現(xiàn)場特邀點(diǎn)評(píng)中對(duì)POSEIDON研究表示高度肯定，PD-L1單抗+CTLA-4單抗+化療改善了PFS和OS。與CheckMate-9LA歷史數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ?，獲益趨勢(shì)一致。

值得注意的是，POSEIDON研究此次尚未報(bào)告不同PD-L1表達(dá)水平人群的詳細(xì)數(shù)據(jù)。亞組數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析值得關(guān)注，以區(qū)分該聯(lián)合方案相比現(xiàn)有方案在哪部分細(xì)分人群獲益更優(yōu)。

此外，許多關(guān)鍵問題依然存在，包括：靶向CTLA-4對(duì)PD-1通路阻斷究竟有何補(bǔ)充作用？是否值得以輕微增加的毒性，換取輕微延長的緩解持續(xù)時(shí)間、改善的PFS和OS？哪些人群真正需要CTLA-4單抗？靶向CTLA-4獲益的生物標(biāo)志物是什么？臨床診療是否有空間容納另一個(gè)CTLA-4單抗？期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解答上述困惑。

來路坎坷

阿斯利康的度伐利尤單抗于2019年12月在中國首次獲批上市，用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。2021年7月，NMPA進(jìn)一步批準(zhǔn)其聯(lián)合依托泊苷/卡鉑或順鉑用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療。替西木單抗同樣由阿斯利康出品，是一種抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）全人源化單克隆抗體，目前處于III期臨床階段。

POSEIDON研究是度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗首個(gè)顯示出OS獲益的3期試驗(yàn)。根據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗在NSCLC、SCLC、頭頸腫瘤、尿路上皮癌領(lǐng)域公布的六項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，僅CASPIAN研究的度伐利尤單抗+化療組獲得陽性結(jié)果。

除此之外，度伐利尤單抗聯(lián)合替西木單抗還在晚期肝細(xì)胞癌一線治療（+化療）、局限性腎細(xì)胞癌切除后輔助治療、晚期尿路上皮癌一線治療（+化療）、局限期小細(xì)胞肺癌（+放化療）陸續(xù)開展了若干關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)。

注：原文有刪減

參考資料：

1.https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-showed-survival-in-poseidon.html

2.Durvalumab± Tremelimumab + Chemotherapy as First-Line Treatment for mNSCLC: Results fromthe Phase 3 POSEIDON Study. WCLC #PL02.01

3.Putting Poseidon into Perspective. WCLC PL02.02: Discussant