今年是KRAS抑制劑取得里程碑式進(jìn)展的一年。5月，安進(jìn)Sotorasib獲批用于KRASG12C突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），象征著「腫瘤靶向藥的圣杯」獲得了首次突破。

在結(jié)直腸癌（CRC）中，KRASG12C突變的發(fā)生比例在3%~4%之間，僅次于NSCLC。因此，CRC也被視為KRASG12C抑制劑的重要潛在適應(yīng)癥。不過，此前KRAS抑制劑卻未能在這一領(lǐng)域中表現(xiàn)出很好的臨床療效。在安進(jìn)最初公布在2020ASCO上披露的劑量遞增1/2期臨床中CodeBreak100中，雖然DCR達(dá)到了76.2%，但總ORR僅7.1%(3/42)，即使在最高劑量組（960mg），ORR也僅為12.0%（3/25）。

可喜的是，在9月16日到21日正在舉行的2021ESMO大會(huì)上，KRASG12C抑制劑用于CRC治療終于再現(xiàn)曙光。安進(jìn)公布了Sotorasib聯(lián)合療法治療結(jié)直腸癌的1b/2期臨床數(shù)據(jù)，通過聯(lián)合療法的探索得到了可喜的數(shù)據(jù)；而Mirati則作為L(zhǎng)BA匯報(bào)了Adarasib單藥及聯(lián)合療法治療CRC的1/2期臨床數(shù)據(jù)，兩款新藥均顯示出了令人鼓舞的療效。

Adagrasib和Sotorasib（Lumakras）的CRC臨床數(shù)據(jù)

來自：EvaluatePharma

Adagrasib：?jiǎn)嗡嶰RR高達(dá)22%

Adagrasib是Mirati公司開發(fā)的KRASG12C抑制劑，與安進(jìn)的Sotorasib幾乎同時(shí)啟動(dòng)臨床開發(fā)，同屬于KRASG12C抑制劑全球開發(fā)的第一梯隊(duì)。

KRYSTAL-1(NCT03785249)是一項(xiàng)多隊(duì)列1/2期研究，在KRASG12C突變晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)估Adagrasib（MRTX849）單藥或聯(lián)合西妥昔單抗的療效。

本次在ESMO大會(huì)上公布的臨床數(shù)據(jù)（LBA6）為CRC隊(duì)列數(shù)據(jù)，包括adagrasib600mgBID單藥治療（1/2期）和adagrasib600mgBID+cetux400mg/m2隨后接受250mg/m2QW或500mg/m2Q2W（1b期）。研究終點(diǎn)包括安全性、PK和臨床活性。

對(duì)于單藥治療組，截至2021年5月25日，共46名CRC患者（50%女性；中位年齡58歲；3次中位既往治療線）接受了adagrasib單藥治療（中位隨訪8.9個(gè)月）。結(jié)果顯示，在可評(píng)估的45名患者中，ORR為22%（10/45，包括1名仍在研究中的未確認(rèn)PR），DCR為87%（39/45），中位DOR為4.2個(gè)月，中位PFS為5.6個(gè)月。

安全性方面，91%的患者發(fā)生任何級(jí)別的TRAE，30%的患者發(fā)生3/4級(jí)事件，未發(fā)生5級(jí)事件。

而對(duì)于聯(lián)合療法組，截至2021年7月9日，32名CRC患者（53%女性；中位年齡60歲；中位前線治療3次）接受了adagrasib+cetux治療（中位隨訪7個(gè)月）。結(jié)果顯示，在28例可評(píng)估患者中，ORR為43%(12/28，包括2例尚在研究中的未確認(rèn)的PR），DCR為100%。

安全性方面，100%的患者發(fā)生任何級(jí)別的TRAEs，16%的患者發(fā)生3/4級(jí)事件，無5級(jí)事件發(fā)生。

此次報(bào)道的數(shù)據(jù)說明，Adagrasib作為單藥治療耐受性良好，單藥及聯(lián)合西妥昔單抗在多線治療失敗的KRASG12C突變CRC患者中均表現(xiàn)出值得期待的臨床活性。目前，Mirati公司正在開展3期臨床，評(píng)估聯(lián)合療法二線治療KRASG12C突變CRC患者的療效和安全性（NCT04793958）。

Adagrasib是Mirati公司的關(guān)鍵產(chǎn)品，早前由于安進(jìn)的Sotorasib率先獲FDA加速批準(zhǔn)，Mirati股價(jià)因此遭遇重?fù)簦┑?5%。不過從目前的數(shù)據(jù)看來，Mirati或許有望在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥方面彎道超車。此前Mirati曾表示在下半年將提交Adagrasib的新藥上市申請(qǐng)。

Adagrasib（MRTX849）的中國(guó)權(quán)益屬于再鼎醫(yī)藥。2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥以6500萬美元預(yù)付款、2.73億美元里程碑金額獲得這款產(chǎn)品的大中華區(qū)權(quán)益。而安進(jìn)的Sotorasib（AMG-510）在中國(guó)則與百濟(jì)神州合作開發(fā)。

安進(jìn)Sotorasib：聯(lián)合療法潛力初現(xiàn)

17日的會(huì)議上，安進(jìn)已經(jīng)公布了KRASG12C抑制劑Sotorasib聯(lián)合其自研EGFR單抗帕尼單抗（panitumumab）治療KRASG12C突變晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的1b/2期臨床CodeBreak101研究（NCT04185883）的部分?jǐn)?shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，這一組合在26位可評(píng)估患者（包括5位既往接受Sotorasib治療后進(jìn)展的患者）中達(dá)到了27%的ORR和81%的DCR。安全性方面，3/4級(jí)TRAEs發(fā)生率為13%。

安進(jìn)的CodeBreaK項(xiàng)目已經(jīng)入組了涉及13個(gè)癌種超過800例患者。全球多中心3期臨床CodeBreaK200目前已經(jīng)完成入組，同時(shí)安進(jìn)的1b期研究CodeBreaK101還在研究Sotorasib單藥和聯(lián)合療法用于多種不同的晚期實(shí)體瘤，仍在入組中。一項(xiàng)2期隨機(jī)研究CodeBreaK201將在IV期KRASG12C突變NSCLC患者中評(píng)估Sotorasib作為一線治療的療效。

注：原文有刪減