《自然-癌癥》的一項新研究通過改造CAR-T細(xì)胞，成功地在小鼠中阻止了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長。這意味著通常來說只對血液腫瘤有較好療效的CAR-T細(xì)胞，也能在實體瘤中發(fā)揮作用了。

這不僅意味著，神經(jīng)母細(xì)胞瘤有可能利用CAR-T得到治療，并且如果沿用研究中的思路，或許CAR-T在實體瘤中的禁錮將終于被打破。

我們需要知道，最基本的嵌合抗原受體通常由胞外的腫瘤抗原結(jié)合區(qū)與胞內(nèi)的CD3-ζ 鏈融合形成。前者可以幫助T細(xì)胞靶向腫瘤，后者則能提供免疫啟動信號。

那么一共有兩種方式可以增強CAR-T的功能，一種是增加胞外的抗原識別區(qū)，提升獵捕腫瘤的能力；另一種則是增強內(nèi)部的信號，維持T細(xì)胞的生長和代謝，讓它能更長地存在于體內(nèi)。

前者比較容易理解，因為腫瘤細(xì)胞的表面通常會有各種各樣的抗原，而CAR-T細(xì)胞在改造后通常能夠識別其中的一些抗原，以此來對靶標(biāo)進(jìn)行攻擊。我們只需在外部添加同時攻擊不同抗原的靶標(biāo)，就能提升CAR-T的抗癌能力，這也是最近比較新興的雙靶標(biāo)（Dual-targeting）CAR-T概念。

相比于只識別一種抗原的CAR-T細(xì)胞，這類雙靶標(biāo)的T細(xì)胞能更高效地追尋癌細(xì)胞的行蹤，防止它們逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。

而對于內(nèi)部改造，在過去幾代的CAR技術(shù)更新迭代中，嵌合抗原受體基本都添加了一些共刺激分子，其中就包括CD28和4-1BB等，共刺激分子能夠維持和增強CAR-T的功能和增殖能力。

不過，過去在雙靶標(biāo)嵌合受體上使用單個共刺激分子的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這樣不能持久地控制腫瘤生長，也不能解決實體瘤問題。于是北卡羅萊納大學(xué)的研究團(tuán)隊決定，將兩種共刺激分子的信號同時引入，搭載在不同的雙靶標(biāo)受體上，以此進(jìn)一步推動CAR-T細(xì)胞的能力。

▲示意圖展示了多代嵌合抗原受體（CAR）的概念，最新研究展示的是雙靶標(biāo)，雙共刺激分子信號CAR（圖片來源：參考資料[1]）

研究將神經(jīng)母細(xì)胞瘤作為了測試目標(biāo)，而CAR-T細(xì)胞上也攜帶了靶標(biāo)這種腫瘤抗原GD2和B7-H3的結(jié)合區(qū)，而兩種嵌合受體分別攜帶了一種共刺激分子CD28或4-1BB。這種雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T在與神經(jīng)母細(xì)胞瘤共同培養(yǎng)后，就能夠完全在體外殺滅細(xì)胞。

而在小鼠實驗中，研究者向小鼠中引入了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，僅僅使用單一抗原靶標(biāo)的小鼠會在不久之后遭受腫瘤復(fù)發(fā)的情況。而利用以往幾代CAR-T的方法都無法阻止腫瘤復(fù)發(fā)過程，唯獨雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)，控制腫瘤生長。

▲新概念CAR-T才能抑制實體瘤生長（圖片來源：參考資料[2]）

并且接受全新療法的小鼠，即使接受腫瘤再激發(fā)過程，仍然能夠?qū)崿F(xiàn)控制腫瘤的效果。檢測結(jié)果顯示，經(jīng)過治療2周和4周后，小鼠體內(nèi)仍然能檢測到高水平的雙靶標(biāo)-雙信號CAR-T細(xì)胞。這意味著，這類細(xì)胞可以持久在體內(nèi)發(fā)揮作用。

從檢測結(jié)果來看，這種優(yōu)勢可能來自于細(xì)胞中兩種信號的互相協(xié)助，比如CD28與4-1BB的嵌合受體可以改善CD3-ζ的信號效果，增強T細(xì)胞的代謝和增殖功能。

研究總體來說，提供了一種利用CAR-T解決實體瘤的新思路。不過，具體需要使用哪種共刺激分子還需要根據(jù)不同的腫瘤環(huán)境來決定。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] King-Peoples, T.R., Posey, A.D. Splitting signals drives CARs further. Nat Cancer 2, 873–875 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00257-x

[2] Hirabayashi, K., Du, H., Xu, Y. et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nat Cancer 2, 904–918 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00244-2