文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

眾所周知，許多不溶性藥物由于溶解度差、給藥困難，從未進入臨床試驗。為了克服藥物難溶性所帶來的挑戰(zhàn)，超分子離子液體（ILs）可以改善藥物的溶解性和增強皮膚的通透性。與其他材料不同的是，離子液體可以幫助合成活性藥物成分，提高藥物的溶解性、熱穩(wěn)定性和生物利用度。ILs是完全由陰離子和陽離子組成的有機鹽，通常在100 ℃以下甚至室溫下處于液態(tài)。它們是可設計的，其物理或化學性質可以通過改變陰離子和陽離子對來進行調整。由于這些優(yōu)異的性能，離子液體被認為比傳統(tǒng)的有機溶劑更環(huán)保。為了提高藥物的溶解性和透皮給藥能力，探索和開發(fā)有效且安全的ILs及其衍生物仍然是必不可少的。

近日，哈爾濱工業(yè)大學（深圳）張嘉恒教授和新加坡南陽理工大學趙彥利教授團隊在《Advanced Functional Materials》上發(fā)表文章，題目為“Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions”。研究者們通過理論和實驗研究相結合制備IL/O ME。首先，通過密度泛函理論（DFT）計算離子液體的穩(wěn)定存在結構，然后利用IL代替?zhèn)鹘y(tǒng)的水相制備了一種油包IL基微乳液（IL/O ME）。這種IL/O ME不僅可以提高疏水性藥物的溶解度而且還可以經皮遞送蛋白質。這種IL/O ME具有很好的生物相容性，對皮膚無刺激，無毒，是一種安全的材料，可以經皮遞送藥物用作制備貼片或微針用于糖尿病的預防和治療。

IL的設計

圖1 首先進行DFT計算以研究基于 L-(-)-左旋肉堿的 ILs 的結構優(yōu)化和靜電勢（ESP），然后進行減密度梯度（RDG）分析以證明氫鍵存在于IL 中的鍵合相互作用。在此基礎上，圖2開發(fā)了一種生物相容性的IL/O ME?；?L-(-)-左旋肉堿的 IL 是可調節(jié)的設計溶劑，通過改變油和表面活性劑成分，即肉豆蔻酸異丙酯（IPM）和吐溫 80/Span 20。

圖1. 離子液體的制備過程和密度泛函理論計算

IL/O ME的制備過程及性能

親水性大分子不易通過角質層進入皮膚深層到達體循環(huán)。Tween 80和Span 20作為共溶劑克服了ILs和IPM的不相容性，增加了組織滲透性。此外，IPM 已被廣泛用于提高藥物的溶解度和滲透性。偽三元相圖確定了添加不同摩爾比的 Tween 80、Span 20、IPM 和 MAC或水以獲得IL/O ME（MME）和W/O ME。MME自組裝成尺寸約為 19-40 nm 的納米液滴（圖2b-c），其中，MME1納米液滴的尺寸最小。由表面活性劑混合物引起的界面張力的降低了納米液滴的曲率，使 MME1 納米液滴更小。因此，后續(xù)實驗選擇了尺寸較小的 MME1。IL/O ME 的液滴大小和 PDI 在 1個月內并未發(fā)生明顯的變化（圖2f）。此外，還評估了溫度對ME納米液滴尺寸的影響（圖2g）。

圖2. MME的制備過程及性能

IL/O MEs提高藥物溶解度的機制

具有良好兼容性的IL/O ME 具有IL和ME的特性。圖 3a 顯示了 ILs 和藥物的溶解過程。疏水性藥物Rosi和Bez用于評估新開發(fā)的IL/O ME 作為難溶性藥物的遞送系統(tǒng)。這些藥物在水和普通有機溶劑中的溶解性較差。將藥物分子溶解在水中，并使用 MAC、IPM、乙醇、Tween 80、Span 20 和 ME 測試它們的溶解度（圖3b-c）。結果表明，Rosi 在 MAC、CAC和MME 中的溶解度分別比在水或 IPM 中的溶解度高 19.52、22.38 和 49.28 倍。Bez 也呈現出類似的趨勢。溶解度的增加應該是由于ILs 和藥物分子之間的氫鍵和范德華力，與理論計算結果相一致（圖 3d-e）。IPM 中的藥物表明負載的藥物分子位于親水性 IL 核心中，這可以通過 IPM 與 IL 的表面活性劑之間形成的界面膜來穩(wěn)定。儲存1個月后，載藥 ME 沒有出現藥物沉淀、顏色變化、混濁、相分離或絮凝（圖 3c）。結果表明載藥MEs具有良好的儲存穩(wěn)定性。IL/O MEs 的載藥量隨 Tween 80 與 Span 20 的摩爾比變化。MME1 的載藥量比其他 MMEs 高 1.07-1.39 倍。

圖3. IL/O MEs提高藥物溶解度的機制

IL/O ME的皮膚滲透性和生物相容性

圖4a 描述了在 Franz 擴散池中體外透皮滲透到小鼠皮膚的示意圖。經過48小時，小鼠皮膚的體外累計滲透曲線（圖 4b）表明皮MME1 的累積透滲透率比 1:1 MAC 的滲透率高（1.22 倍）。為了進行比較，在體外皮膚滲透試驗后評估了基于 L-(-)-肉堿的 ILs 和 ME 在皮膚各層中的分布值，以確定角質層、表皮和真皮中的藥物含量。結果表明， MME1 遞送的FITC-胰島素大部分分布在真皮中，為 PBS 中的藥物滲透效率的29.8倍（圖 4c）。這種差異可能是因為 MME 中的IL具有較好的流動性從而提高了皮膚的滲透性。通過共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）觀察到，由1:1MAC和 MME1 遞送的藥物（圖4d）在角質層、表皮和真皮中表現出高表達。1:1 MAC 和 MME1 的熒光強度分別比 PBS 組高2.91和3.55倍（圖4e），因此，MME1 可以有效地通過角質層輸送胰島素。在小鼠體內研究期間，與PBS 組相比，沒有觀察到 IL/O ME 引起的皮膚刺激或毒性跡象（圖4f）。

圖4. MME的皮膚滲透性和生物相容性

由于MME在藥物遞送方面的優(yōu)異表現，裝載 MME 的 FITC-胰島素/Rosi (MME/FITC-insulin/Rosi) 與 FITC-insulin/Rosi用于進一步評估。結果表明，與3T3和Caco-2細胞共孵育4 h后，MME/FITC-insulin/Rosi組的熒光強度比游離FITC-insulin/Rosi組強（1.25和1.99倍）（圖5a-d)。流式細胞術給出一致的結果。定量分析表明，MME/FITC-insulin/Rosi 組的熒光強度比游離 FITC-insulin/Rosi 組的熒光強度高 12.36 倍（圖5e）。這種差異應該是由于 ILs 作為 MME 中的水相或載體與 IPM、Span-20 和 Tween-80 具有良好的相容性，允許載藥MEs進入細胞膜用于藥物遞送。此外，在 1.0 mg mL-1 的濃度下，MME/FITC-insulin/Rosi對Caco-2 細胞死亡率較低（＜5%，圖 5f）。與對照 IPM 相比，MME的細胞活力約為 97%（圖5g）。這些結果表明作為藥物載體的 IL/O MEs 具有低細胞毒性。

圖5. MME的體外細胞攝取

小結

通過理論計算和實驗研究相結合，該研究中超分子溶劑載體IL/O ME顯示出良好的生物安全性，可作為增強透皮給藥系統(tǒng)用于增加藥物的溶解度。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Beibei Lu et al. Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs UsingIonic Liquid-In-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials(2021).