一家公司公布了首款治療濕疹的JAK 抑制劑乳膏在針對(duì)白癜風(fēng)適應(yīng)證III期試驗(yàn)中的結(jié)果：較基線改善≥75%，有望成為在美上市的首個(gè)直接解決再色素沉著問(wèn)題的藥物。這家公司是Incyte。

我們知道美國(guó)市場(chǎng)較中國(guó)更早地完成了制藥公司之間的分工，有些公司進(jìn)化成為Big pharma；有些公司被收購(gòu)，成為Big pharma的“創(chuàng)新引擎”；而那些具有創(chuàng)新力，又未被Big pharma所收購(gòu)的公司則有一部分成為了全球藥企的“供應(yīng)商”，Incyte就是其中一家。

01 中國(guó)藥企的鐘愛(ài)

今年8月，諾誠(chéng)健華與Incyte達(dá)成了一項(xiàng)合作。諾誠(chéng)健華旗下一家子公司和Incyte就一款靶向CD19的Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的人源化單克隆抗體Tafasitamab在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化簽訂了合作和許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，諾誠(chéng)健華將向Incyte支付3500萬(wàn)美元首付款。此外，Incyte有資格獲得至多8250萬(wàn)美元潛在的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款，以及分級(jí)銷售分成。

諾誠(chéng)健華將獲得Tafasitamab在大中華區(qū)（中國(guó)內(nèi)地、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）在血液瘤和實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)及獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)利。

此次合作的Tafasitamab是一款由MorphoSys 公司和Xencor公司共同開(kāi)發(fā)的單抗。Incyte于2020年從MorphoSys 公司獲得了在全球范圍內(nèi)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和商業(yè)化tafasitamab的權(quán)益。該藥于2020年8月在美國(guó)獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，與來(lái)那度胺（lenalidomide）聯(lián)用，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者。

2019年7月，再鼎醫(yī)藥和Incyte就一款處于臨床階段的抗PD-1單克隆抗體Retifanlimab達(dá)成授權(quán)許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將獲得Retifanlimab血液和實(shí)體腫瘤適應(yīng)證在大中華區(qū)（含港澳臺(tái)）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)商和業(yè)化權(quán)利，而Incyte將獲得1750萬(wàn)美元的首付款，以及最高達(dá)6000萬(wàn)美元的潛在開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)里程碑付款及大中華區(qū)銷售分成。

Retifanlimab是一款由MacroGenics公司開(kāi)發(fā)的抗PD-1單抗。2017年10月，Incyte與MacroGenics達(dá)成全球合作和許可協(xié)議，以最高9億美元的價(jià)格獲得了Retifanlimab商業(yè)化權(quán)益。

不過(guò)，這是一款命運(yùn)多舛的藥物，今年7月，F(xiàn)DA 拒絕了Retifanlimab用于治療成人肛管局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌（SCAC）的上市申請(qǐng)。

FDA 表示，需要更多信息來(lái)證明Retifanlimab在該SCAC患者組中的臨床益處。Incyte 首席執(zhí)行官 Hervé Hoppenot 則說(shuō)：“在一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的 SCAC 患者目前還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)的治療方案，巨大的臨床需求還未被滿足。Incyte將與FDA密切協(xié)調(diào)，以解決反饋并確定對(duì)Retifanlimab審查的后續(xù)步驟?！?

2018年12月，信達(dá)生物與Incyte就Pemigatinib（FGFR1/2/3 抑制劑）、Itacitinib（JAK1 抑制劑）及 Parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)內(nèi)地及香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議規(guī)定，Incyte將獲得信達(dá)支付的4000萬(wàn)美元首付款，以及2019 年在中國(guó)首次遞交新藥申請(qǐng)后的第二筆2000萬(wàn)美元現(xiàn)金付款。此外，Incyte將有資格獲得高達(dá)1.29億美元的潛在開(kāi)發(fā)里程碑付款，以及高達(dá)2.025億美元的潛在商業(yè)里程碑付款。

2018~2021年，License－in模式在中國(guó)正盛行。而在盛行的當(dāng)下，優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目的挑選和競(jìng)爭(zhēng)亦是十分激烈。而能讓信達(dá)、再鼎、諾誠(chéng)健華這三家中國(guó)創(chuàng)新藥企中的佼佼者都傾心，Incyte是如何做到的？

02 與國(guó)際藥企的相互成就

比中國(guó)創(chuàng)新藥企更早看中Incyte的是國(guó)際藥企。

成立于2002年的Incyte趕上了美國(guó)小分子創(chuàng)新藥熱潮。此時(shí)誕生的它，自然也選擇了小分子創(chuàng)新藥。而選擇攻克腫瘤、炎癥/自身免疫疾病領(lǐng)域，也是Incyte如今受全球藥企追捧的原因之一。

2009年12月，Incyte與禮來(lái)就JAK抑制劑Baricitinib簽訂了全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利協(xié)議。Baricitinib是一款由Incyte自主研發(fā)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物。

2016年，Baricitinib完成多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。同年，禮來(lái)向FDA提交了新藥申請(qǐng)，批準(zhǔn)Baricitinib治療中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。隨后，Baricitinib以O(shè)lumiant等品牌銷售。2016 年12月，Baricitinib在歐盟獲批上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2018年5月，Baricitinib在美國(guó)獲批用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2020年3月，美國(guó)FDA授予Baricitinib治療斑禿的突破性療法認(rèn)定。

今年5月，禮來(lái)與Incyte公布了評(píng)估口服JAK抑制劑Baricitinib治療成人重度斑禿（alopecia areata，AA）III期研究BRAVE-AA2的陽(yáng)性頂線結(jié)果。結(jié)果顯示，在治療第36周，該研究達(dá)到了主要療效終點(diǎn)：與接受安慰劑的患者相比，接受2種劑量Olumiant治療的患者頭皮毛發(fā)再生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。這也是首個(gè)有望治療斑禿的JAK抑制劑。

新冠疫情期間，Olumian還被美國(guó)FDA授予緊急使用授權(quán)（EUA）：將Olumiant聯(lián)合Veklury（remdesivir，瑞德西韋），用于疑似或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、需要補(bǔ)氧/有創(chuàng)機(jī)械通氣/體外膜肺氧合（ECMO）、年齡≥2歲的住院成人和兒科患者。

Olumian在多種適應(yīng)證上的成功只是Incyte的實(shí)力一小部分。

2009年，ncyte除了與禮來(lái)簽訂了JAK 抑制劑Baricitinib的相關(guān)權(quán)益外，還與諾華簽訂了另一款藥物——Ruxolitinib的合作和許可協(xié)議。

與Baricitinib一樣，Ruxolitinib也是一款JAK 抑制劑。2011年11月，Ruxolitinib獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療中度或高危骨髓纖維化。此后，Ruxolitinib以Jakavi等商品名銷售。2012年4月，Ruxolitinib獲歐盟EMA批準(zhǔn)上市，用于原發(fā)性骨髓纖維化。2014年7月，Ruxolitinib在日本獲批上市，用于治療骨髓纖維化。2015 年 9 月，Ruxolitinib在日本被批準(zhǔn)用于治療真性紅細(xì)胞增多癥。2019年5月，Ruxolitinib獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于12歲及以上兒童及成人患者，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD），成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療該適應(yīng)證的藥物。

此外，Ruxolitinib還在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行惡性淋巴瘤、胰腺癌、銀屑病、斑禿等臨床試驗(yàn)。

根據(jù) Incyte 財(cái)報(bào)顯示，Ruxolitinib在美國(guó) 2020 年銷售額為 19.37 億美元。諾華財(cái)報(bào)顯示其在美國(guó)以外地區(qū) 2020 年的銷售額為 13.39 億美元，從銷售額來(lái)看Ruxolitinib是一款當(dāng)之無(wú)愧的“重磅炸彈”。而多款重磅藥物的產(chǎn)生也讓Incyte入選《福布斯》2018年全球最具創(chuàng)新力十大企業(yè)，且是其中唯一的制藥公司。

對(duì)于國(guó)內(nèi)外公司常選擇Incyte作為合作伙伴的原因，信達(dá)此前在與Incyte合作電話會(huì)上的發(fā)言或許能解釋一二：此次引進(jìn)Incyte的三款小分子產(chǎn)品，主要是Incyte的小分子產(chǎn)品和公司管線有很好的互補(bǔ)和協(xié)同作用；后續(xù)公司考慮license-in標(biāo)的時(shí)，也不會(huì)在意是大分子還是小分子；但是公司小分子發(fā)現(xiàn)能力較弱，后續(xù)也不會(huì)考慮增加in-house小分子發(fā)現(xiàn)的團(tuán)隊(duì)；但是小分子化合物的臨床和大分子沒(méi)有區(qū)別，這是公司的強(qiáng)項(xiàng)。

雖然現(xiàn)在大分子生物藥異軍突起，成為創(chuàng)新藥企自身布局的重點(diǎn)，但在疾病治療上，不論是大分子藥物還是小分子藥物，能夠解決臨床需求的藥物就是好的藥物。

對(duì)于專注于自研大分子藥物的公司來(lái)說(shuō)，能夠不花太多研發(fā)精力可以引進(jìn)高質(zhì)量小分子藥物來(lái)補(bǔ)充管線，是一件兩全其美的事情。而Incyte此前與禮來(lái)、諾華合作藥物的成功也驗(yàn)證了其研發(fā)能力。

而全球藥企有多偏愛(ài)Incyte的產(chǎn)品，從其在研管線合作比例就可以知道。

Incyte的35條在研管線中，有12條為腫瘤靶向療法，其中有一大半藥物已完成對(duì)外授權(quán)。

圖 | Incyte管線（來(lái)源：Incyte官網(wǎng)）

Incyte的腫瘤領(lǐng)域管線受到全球藥企的歡迎，與全球眾多藥企涌向腫瘤領(lǐng)域有著直接的關(guān)系。而除腫瘤之外，自身免疫疾病也是很多藥企緊接著布局的另一領(lǐng)域。

可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著越來(lái)越多的藥企從腫瘤這個(gè)熱賽道抽身轉(zhuǎn)向自身免疫疾病，Incyte還將持續(xù)為全球藥企“供貨”。