認(rèn)知能力下降會(huì)導(dǎo)致癡呆癥發(fā)生，并會(huì)伴隨β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)斑塊中積累以及由高度磷酸化的tau蛋白（tau）中組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）的出現(xiàn)，這是此前研究人員觀察到了阿爾茲海默病（AD）的主要標(biāo)志，而且研究人員還在阿爾茲海默病患者的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)了血管增多的現(xiàn)象，這與觀察結(jié)果基本一致。近日，一篇發(fā)表在國際雜志EbioMedicine上題為“Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics”的研究報(bào)告中，來自英屬哥倫比亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種常用于治療癌癥的藥物或能幫助恢復(fù)表現(xiàn)為阿爾茲海默病癥狀的小鼠機(jī)體的記憶和認(rèn)知功能。

在小鼠血漿和腦組織中對(duì)阿西替尼的濃度進(jìn)行測定

圖片來源：Chaahat S.B. Singh，et al. EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503

研究者表示，名為Axitinib的藥物能抑制大腦中新血管的生長，而這是癌癥腫瘤和阿爾茲海默病所擁有的共同特征，但這一特征代表了阿爾茲海默病療法的一個(gè)新目標(biāo)；接受療法的阿爾茲海默病小鼠不僅會(huì)展現(xiàn)出大腦中血管的減少以及其它阿爾茲海默病標(biāo)志物，而且其在測量學(xué)習(xí)和記憶的測試中表現(xiàn)地非常優(yōu)異。研究者Wilf Jefferies教授說道，據(jù)估計(jì)，阿爾茲海默病在全球影響著5000萬人的生命，該病的特點(diǎn)主要是認(rèn)知功能下降、記憶喪失和大腦功能障礙。

此前，潛在的阿爾茲海默病療法已經(jīng)在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出了一定前景，但在臨床試驗(yàn)中卻屢屢失敗。通常情況下，這些策略能靶向作用tau蛋白或β淀粉樣蛋白，本文研究中，研究人員選擇了一種不同的方法，他們不考慮傳統(tǒng)的目標(biāo)，而是重點(diǎn)研究如何有效遏制血管生成，即心血管的產(chǎn)生。Jefferies教授說道，絕大多數(shù)的臨床試驗(yàn)都直接或間接地靶向作用β淀粉樣蛋白或tau蛋白，除了一些有爭議的結(jié)果之外，這些臨床試驗(yàn)的成功率很低，因此，后期研究人員還需要投入大量的研究來指向逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病的錯(cuò)誤靶標(biāo)。

Jefferies教授的早期研究結(jié)果為本文研究結(jié)果奠定了基礎(chǔ)，此前他們發(fā)現(xiàn)，血管的增殖或會(huì)損害阿爾茲海默病患者的血腦屏障，這種主要由血管構(gòu)成的屏障被認(rèn)為能保護(hù)機(jī)體大腦免于感染，因?yàn)橥鈦淼姆肿雍茈y穿過血腦屏障。由于癌變的腫瘤依賴于新血管的生長來得以生存和進(jìn)展，為此研究人員就推測，一種證實(shí)的抗癌藥物或能減緩阿爾茲海默病的進(jìn)展。研究者指出，名為阿昔替尼(Axitinib)的抗癌藥物或能阻斷大腦中名為酪氨酸激酶受體的受體分子，該受體部分負(fù)責(zé)刺激血管的生成；同時(shí)該藥物還能阻斷異常血管的生成，同時(shí)預(yù)防多種下游效應(yīng)。

使用阿昔替尼僅一個(gè)月后，研究者就能大大減少小鼠機(jī)體血管的生成，并能恢復(fù)血腦屏障的功能，最重要的是，還能幫助小鼠在認(rèn)知測試中表現(xiàn)地更好。在一個(gè)典型的測試中，小鼠被訓(xùn)練如何通過迷宮來獲得獎(jiǎng)勵(lì)，健康的小鼠能找到得到獎(jiǎng)勵(lì)的路徑，而患有阿爾茲海默病的小鼠則無法找到相應(yīng)路徑。截止到目前為止，這種療法只適用于小鼠，因此后期研究人員還需要進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)來評(píng)估這種療法在阿爾茲海默病人類患者機(jī)體中的有效應(yīng)，以及是否能長期使用這種抗癌藥物來治療阿爾茲海默病老年患者。

盡管如此，研究人員依然非常樂觀，如果藥物阿昔替尼在人類機(jī)體中表現(xiàn)良好的話，研究人員或許會(huì)將其重新定向來用于阿爾茲海默病的治療。研究者Jefferies說道，包括我在內(nèi)的很多研究人員一直對(duì)觀察到阿爾茲海默病患者的臨床試驗(yàn)未能達(dá)到其臨床重點(diǎn)而感到失望，如今我們所發(fā)現(xiàn)的治療性策略或許有機(jī)會(huì)訂正阿爾茲海默病的臨床療法，當(dāng)然后期仍然需要擴(kuò)大研究規(guī)模。

綜上，本文研究結(jié)果表明，利用抗癌藥物阿西替尼來靶向作用阿爾茲海默病患者機(jī)體中的促血管生成通路，或能明顯減少機(jī)體腦血管的新血管形成，并能恢復(fù)血腦屏障的完整性，幫助解決緊密連接的發(fā)病機(jī)制，從而減少斑塊中Aβ的堆積，進(jìn)而有效恢復(fù)阿爾茲海默病臨床前小鼠模型的大腦記憶和認(rèn)知功能表現(xiàn)。

注：原文有刪減

原始出處：

Chaahat S.B. Singh，Kyung Bok Choi，Lonna Munro, et al. Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics, EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503