Cybrexa Therapeutics今日宣布，臨床前癌癥模型證明，在研肽偶聯(lián)藥物（PDC）CBX-12能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。目前，Cybrexa正在進(jìn)行一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，以確定CBX-12的耐受性和安全性。該公司的初步重點(diǎn)將針對(duì)HER2過(guò)度表達(dá)的卵巢癌和小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者。

點(diǎn)抑制劑與化療聯(lián)用是多種實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，但與化療相關(guān)的骨髓抑制會(huì)降低免疫療法的療效。并且，由于其對(duì)正常細(xì)胞的影免疫檢查響，化療還會(huì)產(chǎn)生各種毒副作用。而靶向化療，如抗體偶聯(lián)藥物（ADC）則受限于只能治療表達(dá)高水平靶抗原的腫瘤。

那么，有沒(méi)有什么辦法，既能特異性地靶向廣泛的腫瘤類型，又能避免毒性呢？

所有腫瘤的特征之一就是酸性微環(huán)境。而CBX-12可將一種強(qiáng)效的細(xì)胞毒素exatecan，特異性遞送至低pH值環(huán)境的細(xì)胞中。它利用了一種低pH插入肽（pHLIP）的獨(dú)特變體，低pH值改變這種多肽的構(gòu)象，將exatecan遞送至細(xì)胞內(nèi)。

這種選擇性靶向腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制，避免了與療法攻擊健康細(xì)胞相關(guān)的毒性。臨床前癌癥模型顯示，CBX-12不會(huì)像化療一樣誘導(dǎo)骨髓抑制。

▲利用低pH插入肽將抗癌藥物遞送到腫瘤細(xì)胞的機(jī)制（圖片來(lái)源：Cybrexa公司官網(wǎng)）

研究人員使用結(jié)直腸癌小鼠模型，進(jìn)一步評(píng)估了CBX-12對(duì)PD-1和CTLA4免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的小鼠相比，接受聯(lián)合療法治療的小鼠腫瘤生長(zhǎng)顯著延緩，存活率提高，并表現(xiàn)出完全的腫瘤消退。具體而言，CBX-12與PD-1抑制劑聯(lián)用延緩小鼠腫瘤生長(zhǎng)4倍，與CTLA4抑制劑聯(lián)用延緩腫瘤生長(zhǎng)10倍。

不僅如此，經(jīng)歷腫瘤完全消退的小鼠還表現(xiàn)出長(zhǎng)期的免疫記憶。而將CBX-12處理的腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，可導(dǎo)致抗腫瘤免疫應(yīng)答，表明CBX-12誘導(dǎo)了免疫原性細(xì)胞死亡。

Gayle博士也指出，由于實(shí)驗(yàn)都在臨床前模型中進(jìn)行，未來(lái)還需要進(jìn)行額外的研究以了解這種組合療法對(duì)患者的影響。

參考資料:

[1] A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341

[2] Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy

（原文有刪減）