文章來(lái)源：醫(yī)藥魔方Med

作者：樹(shù)葉

基于醫(yī)藥魔方網(wǎng)站行業(yè)快訊板塊、NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)以及公開(kāi)信息，2021年9月的《臨床研究月報(bào)》共篩選出10項(xiàng)值得關(guān)注的未達(dá)主要終點(diǎn)的臨床研究，供您參考。

1. Margetuximab治療乳腺癌的頭對(duì)頭III期研究

9月7日，MacroGenics宣布，Margetuximab對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的頭對(duì)頭III期SOPHIA研究（NCT02492711）在最終OS分析中并未證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)。

Margetuximab是一種靶向HER2的Fc-工程單克隆抗體。體外研究表明，F(xiàn)c優(yōu)化技術(shù)對(duì)Margetuximab Fc結(jié)構(gòu)域的修飾使其與激活的Fc受體FCGR3A（CD16A）的結(jié)合能力增強(qiáng)而與抑制性Fc受體FCGR2B （CD32B）的結(jié)合減弱。這些變化可導(dǎo)致ADCC效應(yīng)增強(qiáng)和NK細(xì)胞的大量激活。

然而，事與愿違。雖然在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組患者中，Margetuximab聯(lián)合化療顯示了更長(zhǎng)的OS （23.3個(gè)月 vs 20.8 個(gè)月; HR=0.86; P=0.19）；不過(guò)，對(duì)于CD16A 158V等位基因純合子的亞組患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的OS更長(zhǎng) （22.0個(gè)月 vs 31.1個(gè)月；HR=1.77; P=0.04）。

整體數(shù)據(jù)分析顯示，在ITT人群中，Margetuximab聯(lián)合化療組與曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS分別為21.6個(gè)月和21.9個(gè)月，前者并未證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)（HR=0.95；P=0.62）。

2020年，基于SOPHIA研究的PFS數(shù)據(jù)（中位PFS：5.8 vs 4.9個(gè)月，HR=0.76，P=0.033），Margetuximab獲美國(guó)FDA完全批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于既往接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2方案的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者，其中至少有一種治療方案用于轉(zhuǎn)移性疾病。再鼎醫(yī)藥擁有Margetuximab在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

點(diǎn)評(píng)：對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)30年的HER2來(lái)說(shuō)，小分子藥的發(fā)展卻不盡如人意。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的上市徹底改變了乳腺癌臨床治療格局，目前仍是臨床首選的一線用藥。同樣，也鮮有產(chǎn)品能夠在與曲妥珠單抗對(duì)抗中勝出，反倒是羅氏自己開(kāi)發(fā)的帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）勝出。不過(guò)，隨著DS-8201與Kadcyla在頭對(duì)頭3期DESTINY-Breast01研究中顯示出的優(yōu)勢(shì)，有望成為另一個(gè)勝出者。

2.ABI-H2158治療乙肝的II期研究

9月1日，Assembly Biosciences宣布，決定停止乙肝藥物ABI-H2158的臨床開(kāi)發(fā)，原因是一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期試驗(yàn)中，觀察到谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高，這與藥物誘導(dǎo)的肝毒性一致。這是繼ABI-H0731的II期臨床失敗的后又一乙肝藥物失利。

ABI-H2158作用機(jī)制示意圖（來(lái)源：Assembly）

ABI-H2158通過(guò)變構(gòu)結(jié)合和干擾核心蛋白二聚化來(lái)破壞HBV衣殼的形成，與第一代核心抑制劑相比，具有廣泛的體外抗病毒活性；同時(shí)，抑制病毒粒子和 pgRNA 顆粒形成，抑制 cccDNA的從頭形成和下游 HBeAg 和 HBsAg 的產(chǎn)生。

ABI-H2158的II期臨床研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估ABI-H21588在HBeAg 陽(yáng)性或HBeAg 陰性但無(wú)肝硬化的慢性乙型肝炎初治患者中的療效。該試驗(yàn)共入組88名患者，并按3：1的比例隨機(jī)接受每日一次300mgABI-H2158+恩替卡韋或安慰劑+恩替卡韋治療，持續(xù)72周。期間，2名患者因出現(xiàn)4級(jí)ALT升高而停藥，另有2名患者出現(xiàn)3級(jí)ALT升高。目前，尚未確定ALT升高的原因。基于此，Assembly Bio決定停止ABI-H215的臨床開(kāi)發(fā)。

2020年7月，Assembly Biosciences和百濟(jì)神州就Assembly研發(fā)管線中3款用于治療慢性乙肝的臨床階段核心抑制劑（ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733）達(dá)成合作。百濟(jì)神州獲得這3款乙肝藥物在中國(guó)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并支付給Assembly 4000萬(wàn)美元的首付款，以及最多5億美元的里程碑付款。

來(lái)源：AssemblyBio官網(wǎng)

此前，2020年11月5日，Assembly Bio宣布，ABI-H0731的II期臨床（211研究）失敗。該研究未達(dá)到有意義的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR），41名患者中有39名在第4-16周時(shí)復(fù)發(fā)。

3. AT132治療X連鎖肌管性肌病的I/II期研究

9月1日，安斯泰來(lái)（Astellas）宣布，已自愿暫停AT132治療X連鎖患者肌管性肌?。╔LMTM）的I/II期臨床研究（ASPIRO）。該決定是在以較低劑量（1.3x10e14 vg/kg）給予AT132后，數(shù)周內(nèi)觀察到異常肝功能（LFT）嚴(yán)重不良事件（SAE）后作出的，并向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告了嚴(yán)重不良事件（SAE）。

X連鎖肌管肌病 （XLMTM）是一種由MTM1基因突變引起的罕見(jiàn)、危及生命的單基因神經(jīng)肌肉疾病，大約每40,000-50,000 名新生男孩中就會(huì)出現(xiàn)1例，估計(jì)18個(gè)月內(nèi)死亡率為50%，目前尚無(wú)可用的治療方法，存在大量未滿足的臨床需求。AT132是安斯泰來(lái)在2019年收購(gòu)Audentes Therapeutics時(shí)獲得的一種基因療法。

迄今為止，共24名受試者接受了AT132的治療：7人接受了1.3x1014 vg/kg劑量的治療，17人接受了3.5x1014 vg/kg劑量的治療。2020年8月，安斯泰來(lái)宣布MTM1基因療法AT132導(dǎo)致了第三名患者死亡，死亡的三位患者均接受3.5x1014 vg/kg劑量治療，且均具有肝膽病史，先后出現(xiàn)進(jìn)展性膽汁淤積性肝炎，并死于敗血癥（2例）或胃腸道出血（1例），所有這些都是肝衰竭的后果。

4. 強(qiáng)生HIV疫苗預(yù)防HIV感染的IIb期研究

9月1日，pharmashots報(bào)道，強(qiáng)生將終止在撒哈拉以南非洲地區(qū)開(kāi)展的IIb期 Imbokodo 臨床試驗(yàn) （HVTN705/HPX2008），源自強(qiáng)生公司的報(bào)告中指出，這種實(shí)驗(yàn)性人類免疫缺陷病毒 （HIV） 疫苗未能提供對(duì)該疾病的實(shí)質(zhì)性保護(hù)。

IIb期概念驗(yàn)證Imbokodo試驗(yàn)在五個(gè)撒哈拉以南非洲國(guó)家（即馬拉維、莫桑比克、南非、贊比亞和津巴布韋）的 23 個(gè)試驗(yàn)地點(diǎn)招募了近 2,600 名HIV感染風(fēng)險(xiǎn)較高的年輕女性。一年內(nèi)對(duì)受試者進(jìn)行了四次疫苗接種，并在第一劑疫苗注射后24個(gè)月進(jìn)行初步分析。主要終點(diǎn)定義為第7個(gè)月至第24個(gè)月，疫苗接種組與安慰劑組HIV新發(fā)感染數(shù)量的差異。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨訪第24個(gè)月時(shí)，安慰劑組1109名受試者中有63人感染了艾滋病，而疫苗接種組1079名受試者中有51人發(fā)生感染，該疫苗的效力估計(jì)僅為25.2%，置信區(qū)間低于0%。

5. Pevonedistat治療多項(xiàng)疾病的III期研究

9月1日，武田宣布，pevonedistat聯(lián)合阿扎胞苷一線治療高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、慢性骨髓單核細(xì)胞白血病（CMML）和低成粒細(xì)胞急性髓系白血?。ˋML）的III期PANTHER 研究（Pevonedistat-3001）未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的無(wú)事件生存期（EFS）的主要終點(diǎn)。

Pevonedistat作用機(jī)制

Pevonedistat是一款first-in-class 的NEDD8活化酶（NAE）小分子抑制劑，通過(guò)抑制NAE，抑制關(guān)鍵連接酶CRL泛素化過(guò)程中的正常激活，干擾蛋白酶體對(duì)細(xì)胞靶標(biāo)的降解，從而影響細(xì)胞周期、凋亡和DNA復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

此前，Pevonedistat代號(hào)為Pevonedistat-2001的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）。

6. FB-401治療特應(yīng)性皮炎的II期研究

9月2日，F(xiàn)orte Biosciences宣布FB-401治療特應(yīng)性皮炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，該研究未能達(dá)到EASI-50主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，主要終點(diǎn)定義為根據(jù)濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評(píng)估，特應(yīng)性皮炎疾病嚴(yán)重程度至少改善50%的患者比例。

9月3日（周五），受該消息影響，F(xiàn)orte公司的股票從周四的收盤(pán)價(jià)28.59美元跌至 5.06美元，跌幅超過(guò)82%。不過(guò)，F(xiàn)orte Biosciences此前報(bào)告稱，截至2021年6月30日，其現(xiàn)金和現(xiàn)金等價(jià)物為5080萬(wàn)美元，足夠?yàn)槲磥?lái)一年內(nèi)提供資金保障。

FB-401由三種共生革蘭氏陰性菌黏膜玫瑰單胞菌的治療菌株組成，此前廣泛的臨床前和作用機(jī)制數(shù)據(jù)證明，F(xiàn)B-401有望通過(guò)促進(jìn)組織修復(fù)、抗炎以及抑制金黃色葡萄球菌等潛在有害細(xì)菌，從而改善特應(yīng)性皮炎疾病。

7. Iscalimab用于腎臟移植排斥的II期研究

9月3日，諾華宣布終止一項(xiàng)CFZ533 （iscalimab）預(yù)防腎臟移植手術(shù)患者器官移植排斥的CIRRUS-1研究。這一決定是在該研究的中期分析以后做出的。

中期分析顯示，對(duì)于接受腎臟移植手術(shù)的患者，在接受其他免疫抑制劑（誘導(dǎo)療法、麥考酚酯和皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用CFZ533 預(yù)防器官移植排斥的療效不如他克莫司。諾華目前仍在進(jìn)一步評(píng)估CIRRUS-1研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，待完成后將與科學(xué)委員會(huì)詳細(xì)溝通。

CFZ533（iscalimab）是從lucatumumab改造而來(lái)，在Fc區(qū)引入N297A突變，從而喪失結(jié)合FcγR的能力，沒(méi)有了Fc介導(dǎo)的效應(yīng)。Iscalimab不會(huì)清除B細(xì)胞，但是能夠抑制CD40信號(hào)通路激活。

目前，CFZ533針對(duì)肝臟移植患者以及化膿性汗腺炎、舍格倫綜合征等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

8. Rilzabrutinib治療天皰瘡的III期研究

9月9日，賽諾菲更新了Rilzabrutinib 治療天皰瘡（一種罕見(jiàn)的自身免疫性皮膚?。┑腎II期研究（PEGASUS）的最新結(jié)果，顯示未達(dá)到其主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

PEGASUS是一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，同時(shí)也是首個(gè)和進(jìn)展最快的BTK抑制劑治療天皰瘡的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在全球19個(gè)國(guó)家或地區(qū)招募了131名新診斷或復(fù)發(fā)的中重度天皰瘡患者。主要終點(diǎn)是第29周至第37周使用最小劑量（≤10毫克/天）皮質(zhì)類固醇藥物（CS）患者的完全緩解率。

Rilzabrutinib是賽諾菲去年花費(fèi)36.8億美元收購(gòu)PrincipiaBiopharma之后獲得的3款BTK抑制劑之一，主要開(kāi)發(fā)用于天皰瘡、免疫血小板減少癥和特應(yīng)性皮炎等疾病的治療。此前，Rilzabrutinib曾獲得歐盟授予的天皰瘡孤兒藥資格，以及FDA針對(duì)尋常型天皰瘡和免疫性血小板減少癥授予的孤兒藥與快速通道資格。

天皰瘡是一種可能危及生命的自身免疫性疾病，臨床特征以影響皮膚和粘膜的水皰和潰瘍?yōu)橹?。目前治療天皰瘡（包括尋常型和落葉型）的選擇有限，全身性皮質(zhì)類固醇治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。

BTK酶在多種免疫過(guò)程中具有重要作用，包括B細(xì)胞擴(kuò)增、免疫球蛋白的產(chǎn)生以及先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）的激活。因此，該類藥物具有潛力適用于多種自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹以及多發(fā)性硬化癥等。除了Rilzabrutinib，賽諾菲獲得的另外一款BTK抑制劑Tolebrutinib就被開(kāi)發(fā)用于多發(fā)性硬化癥的治療，并在全球首次完成概念驗(yàn)證臨床研究。

9. Pegcetacoplan治療地圖樣萎縮（GA）的III期研究

9月9日，Apellis Pharmaceuticals公布了靶向補(bǔ)體C3蛋白的pegcetacoplan在兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)DERBY和OAKS的頂線結(jié)果。

兩項(xiàng)研究共納入1,258 名年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA）成人患者，其中OAKS 研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，pegcetacoplan 每月或隔月治療組的GA 病變?cè)鲩L(zhǎng)分別顯著減少了22%（p=0.0003）和16%（p=0.0052）。然而，DERBY研究卻未達(dá)到GA 病變生長(zhǎng)的主要終點(diǎn)（12% vs 11%）。根據(jù)研究結(jié)果，該公司計(jì)劃2022 年上半年提交新藥申請(qǐng) （NDA）。盡管如此，Apellis盤(pán)后股價(jià)仍然大跌31.67%。

DERBY研究未達(dá)主要終點(diǎn)（來(lái)源:Apellis）

GA 是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的一種高級(jí)病變，是導(dǎo)致失明的主要原因之一。過(guò)度的補(bǔ)體激活驅(qū)動(dòng)GA中不可逆的病變生長(zhǎng)，C3是精確控制補(bǔ)體過(guò)度激活的通路靶標(biāo)。Pegcetacoplan 作為一種在研的C3靶向療法，由兩個(gè)PEG分子連接的15個(gè)氨基酸片段環(huán)肽組成，旨在調(diào)節(jié)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的過(guò)度激活，控制疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

Pegcetacoplan藥物介紹（來(lái)源：Apellis）

今年5月，pegcetacoplan用于治療初治陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及從接受C5抑制劑治療轉(zhuǎn)換為接受pegcetacoplan治療的PNH患者。這也是首個(gè)獲批治療PNH的靶向C3療法。這一批準(zhǔn)基于頭對(duì)頭3期PEGASUS研究（NCT03500549），在基線到第16周血紅蛋白水平的變化方面，pegcetacoplan優(yōu)于依庫(kù)珠單抗。

10.Verdiperstat治療多系統(tǒng)萎縮癥的III期研究

9月27日，Biohaven公布了一項(xiàng)Verdiperstat 治療多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）III期研究的分析結(jié)果。無(wú)論是預(yù)先指定的主要療效指標(biāo)，亦或是關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)上，Verdiperstat均未與安慰劑達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。安全性數(shù)據(jù)的初步分析與此前的總體情況一致。

Verdiperstat在研適應(yīng)癥（來(lái)源：Biohaven）

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種部分大腦（控制肌肉運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言）和自主神經(jīng)系統(tǒng)（控制不自主動(dòng)作）進(jìn)行性退化的疾病，通常表現(xiàn)為泌尿和性功能障礙、低血壓（直立性低血壓）導(dǎo)致的頭暈和昏厥，以及運(yùn)動(dòng)障礙，如震顫、僵硬、步態(tài)不穩(wěn)以及說(shuō)話和吞咽困難，最常見(jiàn)的死亡原因是感染和心肺并發(fā)癥。

目前，MSA沒(méi)有可用的治療方法，通常僅接受對(duì)癥和姑息治療。由于存在大量未滿足的臨床需求，Verdiperstat 此前已獲得FDA和歐洲藥品管理局的快速通道和孤兒藥認(rèn)定。

Verdiperstat是一種first-in-class的強(qiáng)效、選擇性的腦滲透性和不可逆髓過(guò)氧化物酶（MPO）抑制劑，被Biohaven開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)退行性疾病。Verdiperstat 可能通過(guò)抑制MPO 誘導(dǎo)的病理性氧化應(yīng)激和導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞損傷的炎癥來(lái)幫助保護(hù)神經(jīng)元。雖然，verdiperstat的作用機(jī)制被證明對(duì)MSA無(wú)效，不過(guò)，Biohaven正在與馬薩諸塞州總醫(yī)院的Sean M. Healey & AMGALS 中心合作開(kāi)展verdiperstat 治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2021年第四季度完成招募。

Verdiperstat最早由阿斯利康開(kāi)發(fā)，已經(jīng)完成了七項(xiàng)臨床研究，包括四項(xiàng)針對(duì)健康受試者的I期研究、兩項(xiàng)針對(duì)帕金森病受試者的 IIa 期研究以及一項(xiàng)針對(duì)MSA受試者的 IIb 期研究。Biohaven在2018年獲得了該藥物全球權(quán)益，支付了700多萬(wàn)美元的現(xiàn)金和股票。

除了上述10項(xiàng)臨床失利之外，RedHill Biopharma的Opaganib治療嚴(yán)重COVID-19的II/III期研究、Aerie Pharmaceuticals的AR-15512 治療干眼病IIb期臨床試驗(yàn)、Theravance Biopharma的Ampreloxetine治療癥狀神經(jīng)源性直立性低血壓（nOH）的III期研究、以及施維雅和Neurochlore的布美他尼（bumetanide）治療孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)等，在本月公布的結(jié)果中，均未達(dá)到研究的主要終點(diǎn)或顯示治療功效。

參考資料：

1.http://ir.macrogenics.com/news-releases/news-release-details/macrogenics-announces-final-overall-survival-results-sophia

2.https://mp.weixin.qq.com/s/D7z3_OYTEbBAzuYkScxsQw；

https://investor.assemblybio.com/news-releases/news-release-details/assembly-bio-announces-decision-discontinue-clinical-development

3.https://www.astellas.com/en/news/17121

4.https://pharmashots.com/64015/johnson-johnson-discontinues-the-p-iib-imbokodo-trial-of-hiv-vaccine-regimen-for-hiv-infection/

https://www.iavi.org/news-resources/features/iavi-statement-on-results-from-phase-iib-imbokodo-hiv-vaccine-clinical-trial

5.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-provides-update-on-phase-3-panther-pevonedistat-3001-trial/

https://mp.weixin.qq.com/s/7bIhyYDmF0MEMZE4F54jOg

6.https://www.fortebiorx.com/investor-relations/news/news-details/2021/Clinical-Trial-of-FB-401-For-the-Treatment-of-Atopic-Dermatitis-Fails-to-Meet-Statistical-Significance/default.aspx

7.https://mp.weixin.qq.com/s/RXmN3cy2faF_35ym1jsC3g

8.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-09-07-00-00-2293920

9.https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-announces-top-line-results-phase-3-derby-and-oaks

10.https://www.biohavenpharma.com/investors/news-events/press-releases/09-27-2021