說到什么能抗擊腫瘤，大家的第一反應(yīng)或許是化學(xué)藥物或者輻射療法，而如果有研究告訴你體內(nèi)的微生物能夠幫助我們抵抗癌癥的侵襲，你可能會難以相信，這些小小的細(xì)菌能做什么？

但實(shí)際上，伴隨著人類一起演化而來的微生物群體，已經(jīng)成為了未來潛在的抗癌療法寶庫。就過往的研究來看，大家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定的腸道微生物能夠調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫過程，激活CD4+和CD8+T細(xì)胞，并幫助它們滲透進(jìn)腫瘤。

而《細(xì)胞》的最新研究再次給微生物抗癌的潛在機(jī)制添上了一筆，來自美國癌癥研究中心的研究者發(fā)現(xiàn)，微生物不僅能調(diào)控適應(yīng)性免疫，同樣在先天免疫功能中也大有作為。

腫瘤微環(huán)境中通常會存在一些先天免疫細(xì)胞，比如單核巨噬細(xì)胞，它們會在其中分化成巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。如何分化也決定著腫瘤的進(jìn)展，前面這條道路可能會生成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，會促進(jìn)原癌基因的表達(dá)。而成為樹突細(xì)胞則可以將促進(jìn)和激活適應(yīng)性免疫，幫助身體抗擊腫瘤。

研究的領(lǐng)導(dǎo)者Romina Goldszmid博士和同事發(fā)現(xiàn)，那些從無菌小鼠獲得的腫瘤樣本里面含有大量巨噬細(xì)胞，并且它們會表達(dá)原癌基因。但是，那些定植了腸道微生物的小鼠，它們的腫瘤樣本中富集的卻是樹突細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)的則是抗腫瘤基因。

單核巨噬細(xì)胞究竟變好還是變壞，看起來就是微生物說了算。

當(dāng)研究者在含菌小鼠中使用抗生素處理后，可以重現(xiàn)無菌小鼠體內(nèi)的現(xiàn)象，這意味著腸道微生物的確和腫瘤微環(huán)境有重要聯(lián)系。而腸道微生物甚至還能夠讓小鼠對免疫療法更加敏感，產(chǎn)生更強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而免疫療法在無菌小鼠中基本是不起作用的。

具體來看，無菌小鼠腫瘤微環(huán)境中的一些細(xì)胞因子出現(xiàn)了異常，它們對I類干擾素（IFN-I）的反應(yīng)也下降了。實(shí)際上，腸道微生物默默地調(diào)控著單核巨噬細(xì)胞IFN-I的生產(chǎn)過程，當(dāng)大量IFN-I產(chǎn)生后，自然殺傷細(xì)胞也會被招募和集合到腫瘤微環(huán)境中。而樹突細(xì)胞也緊隨其后不斷被激活。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

有些抗癌藥物，比如oxaliplatin就依賴于白細(xì)胞和微生物相關(guān)信號通路來發(fā)揮作用，Goldszmid博士發(fā)現(xiàn)，無論是直接阻止IFN-I的信號通路還是敲除干擾素基因刺激分子的基因，oxaliplatin都無法發(fā)揮抗癌作用。

在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)一種微生物來源的代謝產(chǎn)物環(huán)二腺苷酸（c-di-AMP）可以刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IFN-I，并且促進(jìn)樹突細(xì)胞向腫瘤中滲透。因此，環(huán)二腺苷酸或許能夠在未來成為一種促進(jìn)抗癌療法的新分子。

▲抗生素或者高纖維食物都能改變腸道菌群，從而影響抗腫瘤效果（圖片來源：參考資料[2]）

既然，微生物有這么強(qiáng)的抗癌作用，怎么才能獲得這種好處呢？答案很簡單：多吃高纖維食物。根據(jù)新研究，食用高纖維食物可以有效地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的單核巨噬細(xì)胞的組成，而食用得越多，一種名為嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的腸道菌數(shù)量就會更多。

這種細(xì)菌已經(jīng)在免疫學(xué)界名氣不小，它已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果，還能產(chǎn)生大量調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的肌苷。而如今Goldszmid博士發(fā)現(xiàn)，它們還能產(chǎn)生大量環(huán)二腺苷酸。即使是無菌小鼠，僅僅植入嗜黏蛋白阿克曼菌，它們也能有更強(qiáng)的抗癌反應(yīng)。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Khiem C. Lam et al., (2021), Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2021.09.019

[2] Kathy D. McCoy et al., PREVIEW|ONLINE NOW Purchase Subscribe Save Share Reprints Request Microbiota regulates intratumoral monocytes to promote anti-tumor immune responses, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2021.09.024