作者：三葉草

10月8日，中國(guó)生物制藥發(fā)布企業(yè)公告稱，其公司自主研發(fā)的創(chuàng)新藥「TCR1672」已向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交試驗(yàn)用新藥（IND）申請(qǐng)并獲得受理。

據(jù)公告消息，TCR1672為二代高選擇性的P2X3受體拮抗劑，目前主要應(yīng)用于治療呼吸領(lǐng)域的難治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛領(lǐng)域的子宮內(nèi)膜異位癥等復(fù)雜性內(nèi)臟痛患者。

什么是P2X3受體拮抗劑？

據(jù)悉，1996年，Pelleg和Hurt首次證明細(xì)胞外ATP是犬肺迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)纖維有效的激活劑，同時(shí)在受試患者中霧化ATP可有效收縮支氣管。Pelleg猜測(cè)細(xì)胞外ATP對(duì)于慢性阻塞性肺疾病（COPD）起著重要的調(diào)控作用。

圖片來源：Bellus Health

一些結(jié)構(gòu)/解剖學(xué)證據(jù)表明，咳嗽反射超敏反應(yīng)可能是通過P2X3受體特異性介導(dǎo)的，P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化(hyper-sensitization)有關(guān)。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過度、持續(xù)和頻繁地咳嗽。

因此，靶向P2X3同源三聚體的拮抗劑通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)啟動(dòng)P2X3受體產(chǎn)生的鈣離子內(nèi)流，從而發(fā)揮對(duì)其特異性抑制作用來起到治療效果。

市場(chǎng)前景與商業(yè)價(jià)值幾何？

據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，全球約有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。英國(guó)、美國(guó)的研究表明難治性慢性咳喘特發(fā)性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分別為26%、12% 。且在美國(guó)，慢性咳嗽 (久咳，咳嗽持續(xù)超過8周) 在成人群體的發(fā)病率大約為10%，高達(dá)40%的患者無確切的內(nèi)在病因，常規(guī)的對(duì)癥治療對(duì)這些患者無效，市場(chǎng)上也尚無獲批治療慢性咳嗽的藥物；我國(guó)的全國(guó)多中心慢性咳嗽病因調(diào)查顯示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例約為8.4%。

另?yè)?jù)Bellus Health企業(yè)報(bào)告顯示，美國(guó)約有260萬(wàn)復(fù)發(fā)/難治性慢性咳嗽患者，潛在市場(chǎng)數(shù)十億美元。

值得提及的是，據(jù)藥智數(shù)據(jù)查詢，截至目前，臨床上尚未有獲批的治療慢性咳嗽的標(biāo)準(zhǔn)藥物，存在巨大未滿足臨床需求。且現(xiàn)有的鎮(zhèn)咳藥物主要有可待因、嗎啡、加巴噴丁、普巴瑞林及阿米替丁等，因容易產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞神經(jīng)并發(fā)癥而受到限制。

故而P2X3受體阻滯劑有望成為用于治療難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首類靶向治療藥物；將成為近幾十年來最有潛力的難治性咳喘的治療藥物。

誰(shuí)將最先吃到“螃蟹”？

盡管目前全球尚未有P2X3抑制劑獲批，但P2X3靶點(diǎn)近年已成為研究熱門靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外企業(yè)均已布局。

國(guó)內(nèi)外部分P2X3抑制劑研究進(jìn)展

其中默沙東的gefapixant（MK-7264）研究進(jìn)展最快，已于今年3月獲FDA受理新藥申請(qǐng)（NDA），可能成為第一種獲準(zhǔn)用于慢性咳嗽的藥物。

數(shù)據(jù)截止時(shí)間：February 2020

圖片來源：Bellus Health

gefapixant（MK-7264）是默沙東2016年斥資12.5億美元收購(gòu) Afferent Pharma所得的，Gefapixant 是Afferent Pharma研發(fā)管線中的主要潛力產(chǎn)品。默沙東曾表示，Afferent Pharma開創(chuàng)了選擇性靶向P2X3受體的創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)，這是一個(gè)激動(dòng)人心的研究領(lǐng)域，默沙東期待著推進(jìn)這些創(chuàng)新的候選藥物，來滿足慢性咳嗽群體中存在的顯著未獲滿足的醫(yī)療需求。但是據(jù)公開資料顯示，gefapixant有令人不悅的副作用，改變患者的味覺，這也給競(jìng)爭(zhēng)者帶來了更多的希望。

說到這里就不得不提及我國(guó)武漢朗來科技自主研發(fā)的P2X3受體選擇性拮抗劑QR052107B片，其也是一款高選擇性的P2X3受體拮抗劑，其在保留良好鎮(zhèn)咳藥效的前提下，解決了味覺障礙不良反應(yīng)問題，是潛在的Best in Class藥物。于今年4月獲NMPA臨床申請(qǐng)正式受理，有望成為國(guó)內(nèi)企業(yè)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的P2X3選擇性拮抗劑。

此外，9月拜耳也宣布其eliapixant （BAY1817080 ）治療難治性慢性咳嗽 (RCC) 患者的IIb臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，接受eliapixant治療的患者咳嗽頻率顯著降低。

注：原文有刪減

參考文獻(xiàn)：

1. 慢性咳嗽與P2X受體研究（愛思益普生物）

2. 中國(guó)生物制藥企業(yè)公告

3. https://ir.bellushealth.com/static-files/e26b65d5-50fb-483c-91d0-8a5c3b138cbb