文丨醫(yī)藥觀瀾

今日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）最新公示，微芯生物1類新藥西格列他鈉已獲批上市，單藥適用于配合飲食控制和運(yùn)動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。這是微芯生物自主設(shè)計(jì)、合成、篩選和開發(fā)的新一代胰島素增敏劑類候選藥物，也是繼西達(dá)本胺之后，微芯生物迎來的第二款獲批新藥。

截圖來源：NMPA官網(wǎng)

2型糖尿病（T2DM）是一種慢性代謝疾病，患者的主要表現(xiàn)為對胰島素產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致胰島素的功能不能得到充分的發(fā)揮。已有的2型糖尿病治療藥物噻唑烷二酮類（TZD），是第一代胰島素增敏劑，雖然用藥后控制了糖代謝，但患者脂代謝與能量代謝也開始紊亂。因此，這種療法在臨床應(yīng)用上存在一定局限性。

據(jù)微芯生物公開資料，西格列他鈉屬于構(gòu)型限制型過氧化物酶增殖體激活受體全激動劑，可適度平衡激活PPARα、γ和δ三個(gè)受體亞型，更有效地抑制由肥胖及炎癥因子激活的CDK5對PPARγ的磷酸化，從而選擇性地改變一系列與胰島素增敏相關(guān)基因的表達(dá)。

據(jù)NMPA官網(wǎng)介紹，作為一種全新PPAR全激動劑，西格列他鈉在2型糖尿病治療中，不但可以控制血糖，還可以治療患者通常伴發(fā)的脂代謝及能量代謝紊亂，進(jìn)而有益于心血管并發(fā)癥的預(yù)防和控制，有望成為一個(gè)新型且更為綜合的2型糖尿病藥物治療手段。

2021年7月，微芯生物發(fā)布新聞稿稱，《科學(xué)通報(bào)》（Science Bulletin）期刊發(fā)表了兩項(xiàng)確證性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也是全球首個(gè)PPAR全激動劑用于治療T2DM的3期臨床試驗(yàn)報(bào)道。這兩項(xiàng)研究分別由兩位中國臨床專家紀(jì)立農(nóng)教授和賈偉平教授牽頭，旨在比較西格列他鈉兩個(gè)劑量（32 mg和48 mg）分別與安慰劑或?qū)φ账帲ㄎ鞲窳型?00 mg）在治療24周后的綜合療效及安全性。

兩項(xiàng)3期試驗(yàn)綜合結(jié)果表明，患者經(jīng)西格列他鈉治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA1c）絕對值較治療前降低1.32%~1.52%，兩個(gè)劑量均顯示出具有持續(xù)和有臨床意義的血糖控制作用。該試驗(yàn)主要療效終點(diǎn)指標(biāo)與安慰劑對比呈優(yōu)效，與對照藥對比呈非劣效。在有效控制HbA1c同時(shí)，西格列他鈉兩個(gè)劑量組在空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、餐后2小時(shí)血糖、游離脂肪酸、甘油三酯等一系列次要療效終點(diǎn)指標(biāo)中，均顯示出優(yōu)于對照藥的療效趨勢。

在安全性方面，與安慰劑和對照組相比，西格列他鈉兩個(gè)劑量組在不良事件總體發(fā)生率和程度分級上均基本一致。兩項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到西格列他鈉治療組出現(xiàn)較低頻率的與PPARγ激活相關(guān)的副作用，如水腫事件和體重增加，但均明顯低于TZD類藥物的報(bào)道情況。

就該兩項(xiàng)3期臨床結(jié)果及意義，Science Bulletin期刊同期還刊登了美國德州大學(xué)糖尿病中心主任DeFronzo教授的評論文章。他指出，西格列他鈉在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與TZD類藥物不同，在功能上它對PPAR三個(gè)受體亞型具有平衡的激動活性，在有效和持續(xù)控制血糖的同時(shí)，明確顯示出了它在改善胰島素抵抗和降低甘油三酯、游離脂肪酸的作用。DeFronzo教授還評論道，西格列他鈉顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶，提示它在非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝?。∟ASH/NAFLD）治療上的潛在前景。

值得一提的是，西格列他鈉的研發(fā)歷時(shí)已超16年。該產(chǎn)品于2005年6月在中國獲得藥品臨床試驗(yàn)批件。此后，該產(chǎn)品正式邁入臨床研究階段。2019年9月，微芯生物遞交西格列他鈉的新藥上市申請并獲得受理。此次該產(chǎn)品在中國獲批，距離其首次獲批臨床已超過16年。

參考文獻(xiàn)：

[1]國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)西格列他鈉片上市. Retrieved Oct 19，2021, from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211019084315169.html

[2]微芯生物自主研發(fā)糖尿病新機(jī)制藥物西格列他鈉兩項(xiàng)三期臨床結(jié)果發(fā)表 . Retrieved Jul 28，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/t4w2uVW2YrzIucZLZjdP-Q

[3] 中國原創(chuàng)新藥西格列他鈉——改善胰島素抵抗，逆轉(zhuǎn)糖脂異常 . Retrieved Aug 15，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/vG9K8OgkWrXlghlqh3g4LA