今日，傳奇生物在研發(fā)日（R&D Day）活動(dòng)上，介紹了該公司細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)的最新布局和動(dòng)態(tài)。傳奇生物與楊森（Janssen）合作開(kāi)發(fā)的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法cilta-cel，已經(jīng)在治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的抗癌活性。它已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，有望在11月底獲得批準(zhǔn)上市。

在今天的研發(fā)日活動(dòng)上，傳奇生物的高管不但介紹了cilta-cel的最新研發(fā)布局，而且詳述了該公司在治療實(shí)體瘤方面的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，以及在構(gòu)建創(chuàng)新同種異體CAR-T療法技術(shù)平臺(tái)方面的突破。

克服CAR-T療法治療實(shí)體瘤的障礙

CAR-T療法雖然在治療血液惡性腫瘤方面獲得顯著進(jìn)展，但是在治療實(shí)體瘤方面還未獲得同樣的療效。這是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境中存在多種抑制T細(xì)胞活性的免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子，而且找到在實(shí)體瘤中特異性表達(dá)，而在健康組織中不表達(dá)的抗原并不容易。因此，開(kāi)發(fā)靶向?qū)嶓w瘤的CAR-T療法需要在療法設(shè)計(jì)上做出多種優(yōu)化。

▲CAR-T療法治療實(shí)體瘤需要克服多重挑戰(zhàn)（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

治療胃癌和胰腺癌的CAR-T療法

傳奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T療法。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等癌癥類(lèi)型中表達(dá)，是目前抗癌藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。然而與它同源性很高的CLDN18.1在人體的肺組織中表達(dá)。這意味著，CAR-T療法需要對(duì)CLDN18.2具有高度特異性，否則有可能攻擊健康肺組織，導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用。

▲CLDN18.2與CLDN18.1的組織表達(dá)（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

傳奇生物開(kāi)發(fā)的VHH抗體平臺(tái)利用了羊駝?lì)悇?dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的只包含重鏈的納米抗體。這種抗體因?yàn)闆](méi)有傳統(tǒng)的輕鏈，比人體產(chǎn)生的抗體更為小巧，但是可以和傳統(tǒng)抗體一樣與抗原緊密結(jié)合。VHH抗體只包含了納米抗體的可變區(qū)片段，它不但可以特異性結(jié)合傳統(tǒng)抗體無(wú)法結(jié)合的創(chuàng)新表位，而且多個(gè)不同的VHH連接在一起還可以同時(shí)靶向多個(gè)不同抗原。

▲VHH抗體平臺(tái)給CAR-T設(shè)計(jì)帶來(lái)的益處（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

LB1908利用了VHH抗體設(shè)計(jì)確保了它對(duì)CLDN18.2具有高度的特異性。在臨床前胃癌和胰腺癌的動(dòng)物模型中，它都表現(xiàn)出強(qiáng)力的抗癌活性。

▲LB1908簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

目前，這款在研CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入劑量遞增1期臨床試驗(yàn)。在首例接受最低劑量LB1908治療的患者中，它表現(xiàn)出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治療180天后，患者疾病穩(wěn)定，而且在骨盆的腫瘤縮小15%，位于身體其它部位的病灶顯著縮小，患者的生活質(zhì)量也獲得顯著提高。

▲接受最低劑量LB1908治療患者表現(xiàn)出臨床緩解征兆（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

傳奇生物計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)展在中國(guó)的臨床試驗(yàn)，并且正在準(zhǔn)備向美國(guó)FDA遞交這一療法的IND申請(qǐng)。

克服腫瘤微環(huán)境阻礙的“武裝”CAR-T療法

為了克服腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因素對(duì)CAR-T活性的影響，傳奇生物獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)大規(guī)模篩選讓CAR-T細(xì)胞抵抗免疫抑制信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，利用它們提高療法在腫瘤微環(huán)境中的持久性和活性。

圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)

該公司開(kāi)發(fā)的LB2101是一款靶向GPC-3的“武裝”（armored）CAR-T療法。它在表達(dá)靶向GPC-3的嵌合抗原受體（CAR）以外，還同時(shí)表達(dá)著一個(gè)被腫瘤微環(huán)境中的信號(hào)激活的跨膜蛋白。它只有在CAR信號(hào)通路被激活的同時(shí)才能被腫瘤微環(huán)境中的信號(hào)激活，因此不會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的特異性。它可以改善CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖和持久性。

▲LB2101簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這款療法與沒(méi)有“武裝”起來(lái)的CAR-T療法相比，顯示出更高的抗癌活性，而且在動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞擴(kuò)增幅度更大。

▲LB2101（紫色）顯著改善CAR-T療法功能（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

治療小細(xì)胞肺癌的CAR-T療法

LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T療法。DLL3是一種在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和某些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達(dá)的潛在靶點(diǎn)。LB2102使用了VHH抗體技術(shù)和克服腫瘤微環(huán)境抑制因素的“武裝”CAR-T技術(shù)。它攜帶著兩個(gè)識(shí)別DLL3的VHH抗體片段，和一個(gè)能被腫瘤微環(huán)境中信號(hào)激活的跨膜蛋白。

▲LB2102簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

臨床前體內(nèi)研究顯示，這一療法與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，更有效地縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細(xì)胞和浸潤(rùn)腫瘤的CAR-T細(xì)胞數(shù)目都顯著提升。

▲LB2102（紅色）的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

不使用基因編輯的同種異體CAR-T技術(shù)平臺(tái)

同種異體CAR-T細(xì)胞療法需要克服的一個(gè)重要障礙是移植到患者體內(nèi)的T細(xì)胞攻擊宿主的組織，以及宿主對(duì)外來(lái)細(xì)胞的免疫排斥。目前，大多數(shù)同種異體CAR-T療法利用基因編輯來(lái)敲除T細(xì)胞中的內(nèi)源性T細(xì)胞受體（TCR）以及其它可能引發(fā)宿主免疫排斥的蛋白。這一療法雖然可以使用多種基因編輯工具，永久性敲除引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的蛋白，但是它也有一些潛在隱患，包括基因編輯工具的脫靶效應(yīng)，以及潛在染色體異常風(fēng)險(xiǎn)。染色體異常風(fēng)險(xiǎn)也導(dǎo)致近日的一項(xiàng)同種異體CAR-T療法臨床試驗(yàn)被FDA叫停。

▲利用基因編輯開(kāi)發(fā)同種異體CAR-T療法的優(yōu)勢(shì)和局限（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

傳奇生物的開(kāi)發(fā)策略是開(kāi)發(fā)在細(xì)胞內(nèi)與TCR亞基結(jié)合的蛋白，它們與TCR的α和β亞基結(jié)合之后，阻礙正常TCR復(fù)合體的形成，從而阻斷內(nèi)源性TCR信號(hào)的傳播。這種策略不需要對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，而且阻斷內(nèi)源性TCR信號(hào)的蛋白可以由攜帶CAR轉(zhuǎn)基因的病毒載體同步表達(dá)，減少了CAR-T療法的生產(chǎn)步驟。

▲不依靠基因編輯阻斷TCR信號(hào)的同種異體CAR-T技術(shù)平臺(tái)（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

利用這一平臺(tái)開(kāi)發(fā)的CAR-T療法LUCAR-20S已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)。目前已經(jīng)有5名復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者接受給藥。其中3名患者（60%）獲得部分緩解，尚未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性。其中一名患者在接受治療30天后，放射性成像檢測(cè)顯示所有病灶幾乎完全消失，骨髓活檢仍為陽(yáng)性，因此被判定為部分緩解。

▲接受LUCAR-20S治療的案例報(bào)告（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

Cilta-cel的未來(lái)研發(fā)計(jì)劃

靶向BCMA的cilta-cel已經(jīng)在接受過(guò)多種前期療法的多發(fā)性骨髓瘤患者表現(xiàn)出卓越的療效。在研發(fā)日上，傳奇生物介紹了cilta-cel的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。該公司與楊森合作，已經(jīng)啟動(dòng)2期臨床試驗(yàn)，在接受過(guò)1-3種前期療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中評(píng)估cilta-cel的效力。同時(shí)，兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，旨在評(píng)估cilta-cel作為一線療法和二線療法治療多發(fā)性骨髓瘤患者的潛力。

▲Cilta-cel的未來(lái)研發(fā)計(jì)劃（圖片來(lái)源：傳奇生物官網(wǎng)）

參考資料：

[1] Legend Biotech R&D Day. Retrieved October 18, 2021, from https://investors.legendbiotech.com/static-files/3cb06824-4ee5-4610-951c-8a3bd8e9ec3b

[2] U.S. Food and Drug Administration Grants BCMA CAR-T Cilta-cel Priority Review for the Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved October 18, 2021, from https://investors.legendbiotech.com/news-releases/news-release-details/us-food-and-drug-administration-grants-bcma-car-t-cilta-cel