今日，Kymera Therapeutics公司宣布，靶向IRAK4的在研蛋白降解療法KT-474，在1期臨床試驗中獲得積極中期結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，最高3種劑量的KT-474能將外周血單核細胞（PBMC）中的IRAK水平降低93-96%。而且，試驗結(jié)果首次顯示，降低IRAK水平顯著減少這些細胞多種促炎癥細胞因子的表達，意味著這種療法可能具有廣泛的抗炎癥潛力。點擊文末“閱讀更多/Read more”，即可瀏覽試驗報告PPT。

IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導(dǎo)的炎癥發(fā)生中的關(guān)鍵性蛋白。這些信號通路的異常是多種炎癥性疾病的潛在機制，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。

KT-474是Kymera公司開發(fā)的潛在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解劑。它通過與IRAK4結(jié)合，募集E3泛素連接酶給IRAK4打上泛素的“標(biāo)簽”。這些“標(biāo)簽”會指引IRAK4蛋白被細胞的“垃圾回收系統(tǒng)”蛋白酶體降解，從而阻斷IRAK4介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。

與靶向激活TLRs和IL-1受體的細胞因子的抗體療法相比，靶向IRAK4能夠同時阻斷多種炎性細胞因子的信號通路。而且，KT-474通過降解IRAK4，還能阻斷它作為結(jié)構(gòu)蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，達到IRAK4激酶抑制劑達不到的作用。

▲降解IRAK4能夠更有效地阻斷TLRs/IL-1受體介導(dǎo)的信號通路（圖片來源：Kymera官網(wǎng)）

試驗結(jié)果顯示，在健康志愿者中，單劑KT-474劑量依賴性降低IRAK4水平，在檢測的最高3個劑量能夠?qū)⑼庵苎獑魏思毎械腎RAK水平降低超過95%。

▲單劑KT-474可降低IRAK水平超過95%（圖片來源：Kymera官網(wǎng)）

為了檢測降低IRAK水平的生物學(xué)影響，研究人員在志愿者接受KT-474治療后，抽取他們的血液，在體外使用激活TLR受體的激動劑刺激細胞因子的產(chǎn)生，然后測量多種細胞因子的水平。

試驗結(jié)果顯示，接受KT-474治療24-48小時之后，最高兩個劑量的KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發(fā)的多種促炎癥細胞因子水平，最大降低幅度可達97%。

▲KT-474顯著降低TLR受體激動劑激發(fā)的促炎癥細胞因子水平（圖片來源：Kymera官網(wǎng)）

安全性方面，KT-474表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，最常見的不良事件為輕度或重度頭疼或惡心，無嚴重不良事件。

參考資料：

[1] Kymera Therapeutics Presents Positive Data Demonstrating Robust IRAK4 Degradation and First Proof-of-Biology with Inhibition of Cytokine Induction from the Single Ascending Dose Portion of KT-474 Phase 1 Trial in Healthy Volunteers. Retrieved October 27, 2021, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-presents-positive-data-demonstrating-robust

[2] Safety, PK and PD from Single Ascending Dose Portion of KT-474 Phase 1 Trial in Healthy Volunteers. Retrieved October 27, 2021, from https://investors.kymeratx.com/static-files/951b6272-8bdf-4ce6-95dc-23c422587705

（原文有刪減）