作者：拾貝

成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶受體超家族成員中的一個亞族，由四種高度保守的跨膜受體酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一種能夠結(jié)合成FGF配體但缺乏細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的受體FGFR5（也稱為FGFRL1）組成^[1]。

成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）作為FGFR的配體家族，由22個功能不同的配體組成，其中18個配體可與FGFR1~4受體結(jié)合，引起受體二聚化并使酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生磷酸化，從而激活下游信號傳導(dǎo)通路，包括RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及PLC-γ /PKC 等通路（圖 1）。這些信號傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用^[2-3]。

參考資料[1]

FGFR容易受到各種體細(xì)胞畸變的影響，發(fā)生過表達(dá)、點突變、基因易位等常見突變，從而導(dǎo)致癌變。基因擴(kuò)增導(dǎo)致的FGFR過表達(dá)、FGFR EC區(qū)域（胞外結(jié)構(gòu)域）/TK區(qū)域（激酶結(jié)構(gòu)域）突變、FGFR融合等都會造成FGFR的信號失調(diào)，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移、和耐藥性的發(fā)展，以及腫瘤微環(huán)境（TME）血管生成和免疫逃避的發(fā)生^[4]。因此，靶向FGFR的藥物已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段。

FGFR抑制劑的“不限瘤種”療法潛力

FGFR基因變異通常在肺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮癌及膀胱癌等實體瘤中廣泛存在，并且不同癌種的FGFR突變類型及頻率也存在差異。

British Journal of Cancer volume 124, pages880–892

2015年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一篇文章中，研究者通過下一代測序技術(shù)分析了4853例實體瘤患者FGFR變異情況。FGFR變異可見于7.1%（360/4853）的腫瘤樣本中，其中66%為基因擴(kuò)增、26%為基因突變，8%為染色體重排。FGFR1變異率遠(yuǎn)高于其它3種亞型，占49%，F(xiàn)GFR2變異率為19%，F(xiàn)GFR3和FGFR4分別占26和7%，并且約有5%患者存在1種以上FGFR亞型變異^[5]。

FGFR抑制劑通過阻斷FGFR介導(dǎo)的信號通路，達(dá)到抑制腫瘤生長的目，使其成為癌癥靶向治療的新選擇。鑒于FGFR的泛瘤種表達(dá)，F(xiàn)GFR抑制劑具備成為“不限癌種”療法的潛力。

FGFR靶向藥物開發(fā)，從泛抑制劑開始

多靶點TKIs的開發(fā)為患者帶來臨床獲益，但是這類藥物是否能夠在臨床上充分抑制FGFR充滿不確定性。為了增強(qiáng)對攜帶FGFR變異患者的腫瘤靶向抑制作用以及減少多靶點TKIs相關(guān)毒性，科研人員最初的思路是開發(fā)泛FGFR抑制劑^[6]。

全球首款獲得FDA批準(zhǔn)的泛FGFR抑制劑為強(qiáng)生的厄達(dá)替尼（2019/4/13獲批），用于攜帶易感FGFR2或FGFR3基因變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，成為FDA批準(zhǔn)的首款針對此類患者的靶向療法。

在包含87例存在FGFR3基因突變、FGFR3或FGFR2基因融合膀胱癌患者的開放標(biāo)簽、單臂II期試驗中，獨立審查委員會(BIRC)評估的ORR為32.2%，其中CR為2.3%，PR為29.9%。中位DoR為 5.4 個月。從FGFR變異類型上看，64例FGFR3點突變患者ORR為40.6%；18例FGFR3基因融合患者ORR為11.1%；6例FGFR2基因融合患者ORR為0%。說明，F(xiàn)GFR3變異患者是受益人群。

厄達(dá)替尼上市后的銷售額并未見強(qiáng)生財報披露，有可能是表現(xiàn)不佳，這或許跟局限于特定人群的二線用藥有關(guān)，不過卻證明了泛FGFR抑制劑的成藥性，鼓舞了同行，讓大家將FGFR抑制劑的應(yīng)用拓展瞄向了膀胱癌之外的更多領(lǐng)域。

聚焦肝膽：泛FGFR抑制劑實現(xiàn)更大突破

相較于膀胱癌，肝癌和膽管癌患者攜帶FGFR基因變異的比例并不是最高的，但是這兩大癌種的臨床治療進(jìn)展相對緩慢，索拉非尼一直占據(jù)肝癌一線治療地位，多年來小分子單藥鮮有突破，存在迫切的需求。由此研發(fā)人員也將目光落在了FGFR抑制劑上，包括針FGFR的多靶點抑制劑。

比如，瑞戈非尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / SCFR / BRAF多靶點抑制劑）的上市滿足了肝癌二線小分子靶向藥物的治療需求，侖伐替尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / RET / SCFR多靶點抑制劑）更是在一線中擊敗索拉非尼，打破了索拉非尼的壟斷地位，也算是繼續(xù)奠定FGFR多靶點藥物在肝癌中的優(yōu)勢。另一款FGFR多靶點抑制劑索凡替尼雖然選擇神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為首發(fā)適應(yīng)癥，但緊接著也是將膽道癌作為了第二階段臨床開發(fā)的重要選擇。

在膽管癌中，導(dǎo)致FGF/FGFR信號通路異常激活的原因多為FGFR融合突變。據(jù)報道，F(xiàn)GFR2融合或重排幾乎只發(fā)生在肝內(nèi)膽管癌中，可在10-16%的患者中觀察到^[7-9]。膽管癌目前的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇有限，五年生存率僅為9％。尤其針對吉西他濱/順鉑治療失敗的患者，缺少有效的治療方法，二線治療的ORR通常低于10%，mPFS約為3個月，mOS為6~7個月。這些患者很有可能對FGFR抑制治療敏感，藥物的臨床試驗也證實了這一觀點。包括Incyte/信達(dá)開發(fā)的培美替尼（Pemigatinib）、BridgeBio公司開發(fā)的infigratinib，這兩款泛FGFR抑制劑先后獲得FDA批準(zhǔn)，均是用于治療膽管癌。

培美替尼對FGFR1-3具有高抑制活性(IC50分別為0.4，0.5，和1nM)，對 FGFR4 的活性較弱(IC50=30nM)。在107例FGFR2融合或重排患者中開展的II期研究中，培美替尼單藥治療的總緩解率為36%，中位DOR為9.1個月。該產(chǎn)品已于2020年4月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于接受過治療的攜帶FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，是FDA批準(zhǔn)的首款FGFR1-3抑制劑，同時也是FDA批準(zhǔn)的首個膽管癌靶向療法。信達(dá)擁有在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，已于今年7月9日中國大陸申報上市并獲得了CDE優(yōu)先審評資格，有望成為國內(nèi)首個上市的選擇性FGFR抑制劑。

Infigratinib是FDA批準(zhǔn)的第2款FGFR 1-3抑制劑，適應(yīng)癥與Pemigatinib相同，108例受試者中的ORR為23.1%，DOR為5.0個月。另外侖勝醫(yī)藥/Basilea的德拉替尼在治療膽管癌的II期研究中也取得積極結(jié)果，ORR為20.7%。

FGFR抑制劑升級：從“泛”到“?！?/strong>