近期，針對(duì)FcRn靶向新藥的研發(fā)領(lǐng)域在中國迎來諸多進(jìn)展。9月底，和鉑醫(yī)藥全人源抗FcRn抗體巴托利單抗在針對(duì)全身型重癥肌無力（gMG）的3期注冊(cè)臨床中，完成首例患者給藥；8月底，強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）以約65億美元收購公司所得的抗FcRn抗體nipocalimab，也在中國獲批臨床；此外，再鼎醫(yī)藥1.75億美元引進(jìn)的FcRn靶向療法efgartigimod注射液正在中國開展3期臨床。

FcRn在全身中都有廣泛表達(dá)，在阻止免疫球蛋白G（IgG）抗體的降解過程中起著核心作用。目前，F(xiàn)cRn已被認(rèn)為在治療多種IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病方面頗具潛力，它還被用來改善蛋白質(zhì)和大分子載體類藥物的特性。本文中，我們就來看看FcRn將在疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮怎樣的作用，以及針對(duì)該靶點(diǎn)的新藥研發(fā)狀況。

FcRn的生物學(xué)功能

FcRn中文全稱為新生兒Fc受體（The neonatal Fc receptor）。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，最早對(duì)FcRn的研究可追溯到1958年。早期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在胎兒及新生兒時(shí)期，F(xiàn)cRn在免疫球蛋白從母體轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒的過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。母體通過胎盤內(nèi)合胞滋養(yǎng)細(xì)胞的FcRn、新生兒通過十二指腸和空腸段腸上皮細(xì)胞上的FcRn，分別完成與IgG結(jié)合、內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放過程，幫助IgG進(jìn)入新生兒循環(huán)以產(chǎn)生被動(dòng)免疫，降低早期感染風(fēng)險(xiǎn)。

▲FcRn介導(dǎo)IgG轉(zhuǎn)移（圖片來源：參考資料[4]）

隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)除了新生兒時(shí)期，F(xiàn)cRn可在整個(gè)生命過程中持續(xù)表達(dá)。同時(shí)，F(xiàn)cRn廣泛表達(dá)于各個(gè)組織的細(xì)胞中，包括造血細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。在生物學(xué)功能方面，F(xiàn)cRn有2個(gè)主要配體：IgG和白蛋白。FcRn能同時(shí)結(jié)合IgG和白蛋白，保護(hù)單體IgG和白蛋白免受溶酶體途徑降解，促進(jìn)再循環(huán)利用，從而有助于維持血清IgG和白蛋白穩(wěn)態(tài)。

因此，通過改變pH值、改變結(jié)構(gòu)、以及合成篩選出與FcRn競(jìng)爭性結(jié)合的分子和多肽等方法來調(diào)節(jié)FcRn親和力，成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。例如，增強(qiáng)FcRn親和力、延長IgG半衰期可有效延長疫苗的有效性，減少增強(qiáng)免疫接種的次數(shù)；延長白蛋白的半衰期，有助于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，改善治療藥物的療效。

此外，該領(lǐng)域還有一個(gè)重要的研究方向，就是通過開發(fā)藥物來抑制內(nèi)源性FcRn與IgG的結(jié)合，從而治療由自身抗體（autoantibody）驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病。在自身抗體驅(qū)動(dòng)的疾病中，機(jī)體的抗體攻擊或損傷自身的蛋白質(zhì)、細(xì)胞和組織，往往造成毀滅性的后果。

例如，在原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）患者中，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊并破壞人體自身的血小板；在全身型重癥肌無力患者中，IgG抗體會(huì)破壞神經(jīng)和肌肉之間的溝通。此外，這類疾病還包括胎兒和新生兒溶血性疾病，其他嚴(yán)重的皮膚病、風(fēng)濕病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和腎臟疾病等。

多款FcRn靶向抗體邁入臨床

當(dāng)下，基于FcRn這一靶點(diǎn)開發(fā)抗體藥物被認(rèn)為極具治療潛力。通過開發(fā)可與FcRn結(jié)合的藥物，阻斷FcRn與致病IgG抗體結(jié)合，可降低IgG抗體表達(dá)水平，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目的。下面我們將介紹部分備受行業(yè)關(guān)注的在研產(chǎn)品。

和鉑醫(yī)藥/HanAll Biopharma巴托利單抗（HBM9161）：這是HanAll Biopharma開發(fā)的一款靶向FcRn的全人源單克隆抗體，和鉑醫(yī)藥于2018年獲得了該藥在大中華區(qū)進(jìn)行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利。巴托利單抗可阻斷FcRn-IgG相互作用以加速自身抗體的降解，從而治療各種致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病。此前，該產(chǎn)品曾在中國被納入突破性治療品種，目前正在開展全身型重癥肌無力的3期注冊(cè)試驗(yàn)。

再鼎醫(yī)藥/argenx公司efgartigimod：這是argenx公司開發(fā)的一款FcRn靶向抗體片段，旨在減少致病性IgG抗體并阻斷IgG循環(huán)。2021年1月，再鼎醫(yī)藥以總計(jì)1.75億美元的合作付款獲得efgartigimod在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。目前，該產(chǎn)品已在美國提交治療全身型重癥肌無力的上市申請(qǐng)，并正在中國開展針對(duì)原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的3期、多中心臨床研究。

強(qiáng)生nipocalimab（M281）：這是Momenta公司開發(fā)的一款可與FcRn結(jié)合的IgG1抗體，曾獲FDA授予的預(yù)防胎兒和新生兒溶血病的孤兒藥資格，并已在治療重癥肌無力的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。公開資料顯示，nipocalimab旨在設(shè)計(jì)成為一款無效應(yīng)子（effectorless）、高親和力、對(duì)pH不敏感的單克隆抗體，以改善患者生命。2020年8月，強(qiáng)生公司宣布以約65億美元收購Momenta公司，獲得了包括nipocalimab在內(nèi)的研發(fā)管線項(xiàng)目。在中國，該產(chǎn)品治療全身型重癥肌無力的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)。

優(yōu)時(shí)比公司（UCB）rozanolixizumab：這是一款具有高親和力的FcRn人源化單克隆抗體，旨在減少致病性IgG抗體，阻斷IgG再循環(huán)過程。該產(chǎn)品擬開發(fā)適應(yīng)癥包括免疫性血小板減少癥、全身性重癥肌無力、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）等，目前已在全球進(jìn)展至3期臨床研究階段。在中國，該產(chǎn)品治療全身型重癥肌無力的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也已獲得批準(zhǔn)。

Alexion公司SYNT001：這是Syntimmune公司（已被Alexion公司收購）開發(fā)的一種抑制FcRn與IgG和IgG免疫復(fù)合物相互作用的人源化單克隆抗體，有望改善多種由IgG介導(dǎo)的罕見病治療。此前，SYNT001已在治療溫?zé)嶙陨砻庖咝匀苎载氀╓AIHA）患者和尋常型天皰瘡或天皰瘡患者的1b/2期研究中完成評(píng)估。目前，該產(chǎn)品正在開展針對(duì)WAIHA患者的2期臨床試驗(yàn)。

此外，全球還有其它抗FcRn抗體正在研發(fā)中，限于篇幅有限，此處不再一一介紹。

基于FcRn特性開發(fā)的新一代藥物

除了開發(fā)FcRn靶向抗體，利用FcRn介導(dǎo)IgG和白蛋白再循環(huán)的原理，來延長治療性抗體的半衰期，減少腸胃外給藥的頻率，也已成為新一代治療性抗體的主要領(lǐng)域之一。

例如，羅氏（Roche）在研crovalimab（RO7112689）就是一種采用了序貫單克隆抗體回收技術(shù)（SMART）的新型抗補(bǔ)體C5抗體，它結(jié)合了等電點(diǎn)、FcRn和pH依賴性親和性技術(shù)。這些特點(diǎn)不僅使得crovalimab可以與C5高效結(jié)合，使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)C5-crovalimab 的吸收增強(qiáng)、在體內(nèi)對(duì)C5進(jìn)行處理，而且也可以使FcRn介導(dǎo)的crovalimab高效再循環(huán)。

再比如，樂普生物在研HX008（pucotenlimab），是通過使用人IgG4亞型針對(duì)人PD-1的人源化單抗。據(jù)介紹，HX008創(chuàng)新性地采用抗體工程技術(shù)，于Fc區(qū)引入突變，提高FcRn的結(jié)合親和力，從而大幅延長其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性。

▲FcRn對(duì)白蛋白遞送至血液至關(guān)重要（圖片來源：參考資料[5]）

除了回收抗體外，F(xiàn)cRn還可以透過細(xì)胞膜進(jìn)行免疫球蛋白的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而為蛋白質(zhì)類藥物穿過腸屏障進(jìn)入血液提供了可行的途徑。這也使得FcRn有望成為實(shí)現(xiàn)藥物傳遞的新方式。

其中，從肺吸入的給藥方式就是是口服給藥之外另一個(gè)以非侵入方式輸送蛋白質(zhì)的途徑。例如促紅細(xì)胞生成素Fc融合蛋白（EPO-Fc）的肺部遞送，就能夠使FcRn特異性的從肺腔轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)中，并同時(shí)具有類似于皮下給藥的生物利用度。

可以看到，隨著科學(xué)界對(duì)FcRn生物學(xué)功能研究的不斷深入，F(xiàn)cRn在藥物開發(fā)中的前景被廣泛認(rèn)可。除了作為潛在的分子靶標(biāo)，它還被用來改善蛋白質(zhì)和大分子載體類藥物的特性。我們也希望，這些基于FcRn開發(fā)的產(chǎn)品能夠在臨床試驗(yàn)中獲得驗(yàn)證，早日為患者帶來療效更好、安全性更佳的治療選擇。

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