阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球有5500萬患者，而如果沒有有效療法，到2050年，這個(gè)數(shù)字將增加到超過1.5億！然而，阿爾茨海默病新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，而已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市的“老藥”因?yàn)榘踩砸呀?jīng)得到確認(rèn)，可以更快進(jìn)入臨床試驗(yàn)，成為科學(xué)家們探索的一個(gè)重要方向。

近日，在《科學(xué)》子刊Science Signaling上發(fā)表的研究顯示，兩款已經(jīng)上市幾十年的“老藥”聯(lián)用，在動(dòng)物模型中不但顯著降低了與阿爾茨海默病相關(guān)的β淀粉樣蛋白沉積，而且改善了動(dòng)物的記憶和認(rèn)知能力。研究人員指出，這為它們“老藥新用”治療阿爾茨海默病提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)研究中，美國(guó)拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Rush University Medical Center）的研究人員使用的兩種藥物分別是吉非貝齊（一種常見的降脂藥）和視黃酸（一種維生素A的衍生物，可用于治療粉刺、銀屑病等皮膚疾病）。他們發(fā)現(xiàn)，接受這兩種藥物處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)顯著增強(qiáng)吞噬和降解β淀粉樣蛋白的能力。β淀粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病患者大腦的標(biāo)志性特征之一，而星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最常見的膠質(zhì)細(xì)胞之一。

這一團(tuán)隊(duì)此前的研究顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病患者中可能起到促進(jìn)β淀粉樣蛋白的沉積的作用，從而加快疾病的進(jìn)展。而這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，吉非貝齊和視黃酸聯(lián)用可能改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用，讓它們成為幫助清除β淀粉樣蛋白的工具。

在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中，研究人員也發(fā)現(xiàn)，給小鼠服用這兩種藥物，可以顯著降低小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白沉積，而且小鼠的認(rèn)知功能在服藥兩個(gè)月后，與對(duì)照組相比也獲得了改善。

那么這兩種藥物是如何產(chǎn)生作用的呢？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吉非貝齊和視黃酸能夠激活細(xì)胞中名為PPARα的受體蛋白，這種蛋白調(diào)控的基因TFEB是調(diào)節(jié)細(xì)胞溶酶體生成和自噬作用的關(guān)鍵。此外，這兩種藥物還刺激低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達(dá)。LDLR在介導(dǎo)β淀粉樣蛋白被細(xì)胞攝取方面起到關(guān)鍵性作用，而TFEB的高度表達(dá)則促進(jìn)了β淀粉樣蛋白的降解。兩個(gè)作用疊加在一起，增強(qiáng)了星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取和降解β淀粉樣蛋白的能力。

這一組合療法能否在人類中起到相同的作用還需要人體臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。研究人員已經(jīng)將吉非貝齊和視黃酸組合授權(quán)給一家公司，它正在準(zhǔn)備遞交IND申請(qǐng)，在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)這一組合的效力。

近日，美國(guó)Gladstone研究所（Gladstone Institutes）黃亞東教授團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)一款上市接近40年的“老藥” 布美他尼，不但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中緩解認(rèn)知和學(xué)習(xí)缺陷，而且根據(jù)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析，與阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)降低35%-75%相關(guān)。探索已經(jīng)上市的“老藥”新用途的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于這些藥物的安全性已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證，因此可以更快速地展開臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)它們的療效。而且對(duì)于已經(jīng)上市很久的藥物，積累的真實(shí)世界使用數(shù)據(jù)可以幫助研發(fā)人員在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)之前就分析它們可能產(chǎn)生的效果。

參考資料：

[1] Has a treatment for Alzheimer's been sitting on pharmacy shelves for decades? Scientists have two possible candidates. Retrieved November 3, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-11-treatment-alzheimer-pharmacy-shelves-decades.html

[2] Aβ Clearance—The Untapped Potential of Astrocytes? Retrieved November 3, 2021, from https://www.alzforum.org/news/research-news/av-clearance-untapped-potential-astrocytes

[3] Raha et al., (2021). Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid. Science Signaling, DOI: 10.1126/scisignal.abg4747.