對(duì)人類和小鼠模型的多項(xiàng)研究已表明，睡眠中斷通過增加諸如β淀粉樣蛋白（Aβ）之類的疾病相關(guān)蛋白在大腦中的積累而提高了阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，在AD動(dòng)物模型中，通過使丘腦網(wǎng)狀核（thalamic reticular nucleus, TRN）---一個(gè)參與維持穩(wěn)定睡眠的大腦區(qū)域---的活動(dòng)恢復(fù)正常來(lái)恢復(fù)正常睡眠，可以減少Aβ斑塊在大腦中的積累。這一發(fā)現(xiàn)表明TRN不僅可能在與AD相關(guān)的癥狀中發(fā)揮先前未被發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)作用，而且恢復(fù)它的正?；顒?dòng)可能是這種嚴(yán)重疾病的一種潛在治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年11月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice”。

TRN在AD中是靜止的

Chin解釋說(shuō)，當(dāng)我們睡覺時(shí)，TRN一般比我們清醒時(shí)更活躍。這種增加的TRN活動(dòng)減少了對(duì)周邊感覺信息的感知。因此，當(dāng)我們睡覺時(shí)，我們通常意識(shí)不到聲音、燈光和其他感覺，這有助于我們獲得良好的睡眠。

這些作者首先確定他們的AD小鼠模型在正常睡眠時(shí)間內(nèi)是否會(huì)比沒有這種疾病的小鼠更經(jīng)常醒來(lái)。通過使用無(wú)線系統(tǒng)記錄它們的大腦活動(dòng)，他們發(fā)現(xiàn)，AD小鼠確實(shí)比非AD小鼠醒來(lái)的次數(shù)多50%。此外，AD小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少于正常數(shù)量，慢波睡眠是一種深度恢復(fù)性睡眠，在這種睡眠中，廢物和代謝物從大腦中清除。這是在疾病進(jìn)展的早期階段觀察到的，在這些AD小鼠出現(xiàn)記憶障礙之前。

靜止的TRN與Aβ斑塊載量有關(guān)

在這種AD小鼠模型中，當(dāng)這些小鼠大約一個(gè)月大時(shí)，可測(cè)量的Aβ水平開始出現(xiàn)在大腦中，并在大約六個(gè)月大時(shí)開始沉積成Aβ斑塊。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，AD小鼠的睡眠出現(xiàn)中斷，可能影響到參與AD疾病進(jìn)展的Aβ蛋白在大腦中的積累。

此外，Chin、Jagirdar和他們的同事們分析了患有AD、輕度認(rèn)知障礙或沒有這些癥狀的人的死后大腦組織。他們發(fā)現(xiàn)，正如他們?cè)贏D小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的那樣，與對(duì)照組相比，AD患者TRN中的神經(jīng)元顯示出活性降低的跡象。此外，TRN最不活躍的AD患者的大腦中Aβ斑塊的沉積量最高。這些發(fā)現(xiàn)支持了TRN活性降低與AD致病蛋白積累增加存在關(guān)聯(lián)性的可能性。

重新激活TRN可以改善病情嗎？

通過使用化學(xué)遺傳系統(tǒng)（一種允許人們以化學(xué)方式激活特定細(xì)胞的技術(shù)），這些作者激活了AD小鼠模型中的TRN神經(jīng)元。在對(duì)TRN進(jìn)行單輪化學(xué)遺傳激活后，AD小鼠醒來(lái)的次數(shù)減少，慢波睡眠的時(shí)間增加，這是睡眠活動(dòng)改善的跡象。

這些作者指出，盡管這種方法似乎改善了AD小鼠模型的睡眠中斷和Aβ的沉積，但并非所有的睡眠都能得到改善。

圖片來(lái)自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284

注：原文有刪減

參考資料：

Rohan Jagirdar et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284.

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