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今天Flagship宣布經(jīng)過幾年孵化將出資5000萬美元支持首家tRNA平臺公司Alltrna。這家公司成立于2018年，利用Flagship實驗室?guī)资甑腞NA研究結果和機器學習系統(tǒng)設計tRNA療法。一個方向是設計新型tRNA補充天然tRNA庫無法閱讀的密碼子，二是設計新型有調(diào)控功能tRNA。因為少數(shù)幾個特異無義突變是很多疾病的病因，所以可能用少數(shù)人工設計的tRNA治療成百上千的疾病。

藥源解析

mRNA是蛋白翻譯的模板，tRNA則是蛋白翻譯的氨基酸搬運工。如同辦公大廳每個人要拿一個號等待叫號拿著自己材料到自己窗口，mRNA就是叫號的、tRNA就是一手拿著申請材料、一手拿著號碼的申辦人。雖然氨基酸只有20個、密碼子只有64個，但人體有300多個tRNA、不過很多已經(jīng)失去氨基酸搬運功能。很多遺傳疾病和常見病是因為無義突變導致蛋白翻譯中斷造成，如DMD、Dravet綜合征等。無義突變提前產(chǎn)生終止密碼子，令蛋白翻譯提前終止、只能合成殘缺蛋白。如同辦公大廳不斷叫一個空號令、后面排隊的人也無法去窗口。

用人工tRNA填補無義突變閱讀空白治療疾病是一個非常古老的概念。Alltrna雖然號稱第一家tRNA平臺技術公司但并非第一家tRNA公司，但此前至少已有ReCode、Shape、和Tevard三家公司在做tRNA藥物。雖然有幾個常見突變是很多疾病的病因所以一個成藥性較好的tRNA即可令很多缺失蛋白恢復正常生產(chǎn)，但這里面的風險也是顯而易見的。終止密碼子是很多正常蛋白終止翻譯的信號，你加一個人工tRNA來畫蛇添足是否會令多數(shù)正常蛋白翻譯失控？幸運的是已有人工tRNA在早期體外細胞實驗中似乎并沒有把蛋白生產(chǎn)搞得一團糟，至少是存在一個安全窗口的。

除了脫靶風險tRNA療法也面臨其它RNA藥物面臨的遞送、穩(wěn)定性、和免疫原性問題。tRNA有70個左右堿基，比RNAi、ASO的20個左右堿基大不少?，F(xiàn)在一是借鑒RNAi的脂質(zhì)體遞送技術，二是利用AAV遞送表達設計tRNA的DNA。當然這兩個技術各有各的問題，脂質(zhì)體毒性較大、系統(tǒng)給藥基本蓄積到肝臟。AAV載量有限，而且只能給一次。至于體內(nèi)穩(wěn)定性、免疫原性現(xiàn)在還沒有太多數(shù)據(jù)，是否有足夠運作空間還要研究。所以盡管Flagship說這個技術可能一箭千雕，但5000萬美元的支持顯然還是探索性的。

Flagship因為支持Moderna新冠疫苗一舉成名，前一陣曾提出一個叫做“emergent discovery”的新藥創(chuàng)新模式、模仿自然界中通過多樣性與篩選壓力結合演化新功能。這個模式對實現(xiàn)宏大設想各個可能技術的耐壓測試來探索實現(xiàn)這個宏大理想的路徑，希望tRNA療法的主要技術障礙已經(jīng)通過了內(nèi)部的耐壓測試。tRNA領域未知多于已知，但是一個值得探索的方向。這些早期工作更多是定義這個領域的主要難題和困難程度，先把unknown unknowns變成known unknowns。全球制藥也百花皆后香的熱烈場面依賴這樣一朵忽先變的艱難探索，要為他們的膽識點贊。