作者：陳鈺妍、胡欽偉

合成生物學(xué)旨在交叉學(xué)科的融合運(yùn)用，被認(rèn)為是一個(gè)基于生物學(xué)的“工具包”，用抽象化、標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化結(jié)構(gòu)來(lái)改變構(gòu)建生物系統(tǒng)和擴(kuò)大可能產(chǎn)品的范圍，是未來(lái)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的重要增長(zhǎng)手段。

01 概念界定與發(fā)展歷程

合成生物學(xué)（Synthetic Biology）是一門匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，是設(shè)計(jì)和建造新的生物實(shí)體——如酶、遺傳回路和細(xì)胞，或重新設(shè)計(jì)現(xiàn)有的生物系統(tǒng)。合成生物學(xué)建立在分子、細(xì)胞和系統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)步的基礎(chǔ)上，并尋求與合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和集成電路設(shè)計(jì)計(jì)算相同的方式改變生物學(xué)。其實(shí)現(xiàn)的技術(shù)路徑是運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)和工程學(xué)原理，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，綜合生物化學(xué)、生物物理和生物信息等技術(shù)，旨在設(shè)計(jì)、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化過(guò)程，構(gòu)建具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細(xì)胞或生物體。

合成生物學(xué)經(jīng)過(guò)20年的發(fā)展，迎來(lái)了許多生物技術(shù)革新及具有里程碑意義的成就，其發(fā)展歷程大致分為四個(gè)階段。

• 第一階段（2005年以前）：基因線路在代謝工程領(lǐng)域的應(yīng)用，典型成果是青蒿素前體在大腸桿菌中的合成。
• 第二階段（2005-2011年）：“工程生物學(xué)”發(fā)展，工程化理念日漸深入，使能技術(shù)平臺(tái)得到重視，工程方法和工具不斷積淀。
• 第三階段（2011-2015年）：基因組編輯的效率大幅提升，應(yīng)用領(lǐng)域從生物基化學(xué)品、生物能源擴(kuò)展至疾病診斷、藥物和疫苗開(kāi)發(fā)、作物育種、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生物新材料等諸多領(lǐng)域。
• 第四階段（2015年至今）：合成生物學(xué)的“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”（Design-Build-Test-Learn，DBTL）等理念或?qū)W科相繼提出，生物技術(shù)與信息技術(shù)融合發(fā)展的特點(diǎn)愈加明顯。

圖1 ：合成生物學(xué)發(fā)展歷程和重要里程碑

來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開(kāi)資料整理

02 技術(shù)成果與研究進(jìn)展

全球合成生物學(xué)的研究步伐快，我國(guó)已基本具備與強(qiáng)國(guó)抗衡的實(shí)力。國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家以美國(guó)、英國(guó)為主導(dǎo)，在合成生物學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展進(jìn)程較快，已經(jīng)形成“政產(chǎn)學(xué)研用”的完備體系，歐美各國(guó)圍繞基礎(chǔ)研究、戰(zhàn)略規(guī)劃、財(cái)政支持、機(jī)構(gòu)建設(shè)，以及倫理規(guī)范，在合成生物學(xué)領(lǐng)域都已建立健全。在大環(huán)境影響下，我國(guó)的合成生物學(xué)研究也取得了長(zhǎng)足發(fā)展。與此同時(shí)，構(gòu)建合成生物學(xué)倫理監(jiān)管體系以及長(zhǎng)期、短期技術(shù)發(fā)展路線整體規(guī)劃已逐漸被提上議程。

合成生物學(xué)研究近年來(lái)取得了一系列重大成果。包括低成本DNA合成、下一代測(cè)序、多路復(fù)用、基因組工程技術(shù)，以及大量基因組序列的提供，在支持生物研究方面發(fā)揮著越來(lái)越突出的作用。2016年，科學(xué)家克萊格·文特爾等人宣布合成出“迷你”細(xì)胞，這是合成生物學(xué)領(lǐng)域的一大突破，創(chuàng)造了當(dāng)時(shí)已知擁有最小基因組的人造生物JCVI-syn3.0。2021年，德國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Hippea Maritima細(xì)菌的逆向三羧酸循環(huán)(TCA)，這個(gè)過(guò)程使得細(xì)菌能夠在充斥著CO2氣體的環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)，為物種起源提供了新的線索。合成生物學(xué)工具在利用生物技術(shù)應(yīng)對(duì)社會(huì)挑戰(zhàn)方面的潛力不僅體現(xiàn)在基礎(chǔ)科學(xué)研究中，在實(shí)際應(yīng)用中也發(fā)揮著重要作用，如生產(chǎn)生物燃料、生物醫(yī)藥的合成/多功能材料，以及大規(guī)模生產(chǎn)化學(xué)品和食品成分等。此外，面對(duì)新冠疫情大流行對(duì)全球健康和安全的影響，合成生物學(xué)技術(shù)也顯示出巨大的應(yīng)用潛力，為病毒學(xué)研究和疫苗開(kāi)發(fā)提供了前所未有的工具。

在全球合成生物學(xué)快速發(fā)展的背景下，我國(guó)相關(guān)研究也取得了大量突破。中國(guó)科學(xué)家曾經(jīng)首次實(shí)現(xiàn)人工合成蛋白質(zhì)(牛胰島素)和核糖核酸(酵母丙氨酸t(yī)RNA), 近年來(lái)又在染色體合成與染色體工程、基因組編輯、生物底盤構(gòu)建、定量工程生物學(xué)、生物元件工程和基因回路工程、天然活性物質(zhì)和有機(jī)化工產(chǎn)品的人工合成代謝、計(jì)算機(jī)生物模擬等方面取得系列原始發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新成果。

合成生物學(xué)領(lǐng)域近年來(lái)技術(shù)創(chuàng)新研究主要聚焦在以下幾個(gè)方面：基因與基因組的合成研究，讓生物系統(tǒng)經(jīng)重新組裝后發(fā)揮新的功能，包括將生物系統(tǒng)精簡(jiǎn)成模塊及其他部件，擴(kuò)增、檢測(cè)或克隆相關(guān)序列等；基因表達(dá)、基因治療研究，包括基因修飾賦予新功能、抑制靶基因表達(dá)的技術(shù)等，主要對(duì)基因組進(jìn)行操控和克隆；基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，包括研究基因線路的各種邏輯關(guān)系與調(diào)控方法，以實(shí)現(xiàn)特定的功能、設(shè)計(jì)新的遺傳線路，并利用基因重組等手段完成對(duì)現(xiàn)有系統(tǒng)的改造；基因回路的相關(guān)研究，包括簡(jiǎn)單基因電路構(gòu)建、基因波動(dòng)開(kāi)關(guān)和振蕩器的設(shè)計(jì)等；使能技術(shù)的發(fā)展，包括利用CRISPR/Cas系統(tǒng)進(jìn)行多路基因組工程等；相關(guān)開(kāi)發(fā)平臺(tái)和數(shù)據(jù)庫(kù)的研發(fā)，包括蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)的算法、基因數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、基因組功能鑒定方法的研究等。

圖2：合成生物學(xué)研究進(jìn)展

來(lái)源：火石創(chuàng)造根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)整理

03 研究成果與代表機(jī)構(gòu)

從合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明專利和研究論文情況來(lái)看， 2011年-2021年9月底我國(guó)合成生物學(xué)領(lǐng)域共有267篇有效專利和1220篇研究論文發(fā)表。通過(guò)統(tǒng)計(jì)我國(guó)有效專利數(shù)量，我國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。研究論文方面，在2017年達(dá)峰值，近幾年呈下降趨勢(shì)。

圖3：2011-2021年Q3我國(guó)合成生物學(xué)專利發(fā)明與論文發(fā)表趨勢(shì)（篇）

來(lái)源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)

我國(guó)合成生物學(xué)研究機(jī)構(gòu)中，以天津大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)為專利和論文產(chǎn)出的主力軍，其余各地著名高校在專利和論文產(chǎn)出方面也發(fā)揮著重要作用。

表1：我國(guó)合成生物學(xué)主要研究機(jī)構(gòu)

來(lái)源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2021年9月底

合成生物學(xué)領(lǐng)域近5年來(lái)成為投資熱點(diǎn)，資本和市場(chǎng)的目光正在向合成生物的技術(shù)應(yīng)用層面聚焦。2017-2018年歷年融資數(shù)量和金額達(dá)到峰值，多家創(chuàng)新企業(yè)應(yīng)運(yùn)而生。國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)代表性企業(yè)如表2所示，主要集中在長(zhǎng)三角地區(qū)、北京和深圳等地。

表2：國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)代表性企業(yè)

來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理，排名不分先后

04 發(fā)展區(qū)域

在過(guò)去10年中，許多高校和科研機(jī)構(gòu)在合成生物學(xué)領(lǐng)域都有實(shí)際舉措，最為集中的是上海、深圳和天津。其中，深圳市近年來(lái)力推合成生物產(chǎn)業(yè)，在重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、研究機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)中心、教育、資本等環(huán)節(jié)進(jìn)一步完善深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈。

為深入貫徹深圳市委、市政府關(guān)于合成生物學(xué)的前瞻布局和工作部署，光明區(qū)于2021年10月發(fā)布了全國(guó)首個(gè)合成生物領(lǐng)域?qū)ｍ?xiàng)扶持政策《光明區(qū)關(guān)于支持合成生物創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈融合發(fā)展的若干措施》，認(rèn)定一批合成生物科技成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化基地和科技創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)園，大力支持合成生物戰(zhàn)略科技力量建設(shè)、創(chuàng)新鏈建設(shè)、產(chǎn)業(yè)鏈建設(shè)、生態(tài)鏈建設(shè)，加快推動(dòng)光明區(qū)合成生物創(chuàng)新鏈產(chǎn)業(yè)鏈融合發(fā)展，搶占全球生物技術(shù)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點(diǎn)。

表3：國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)代表性科研機(jī)構(gòu)

來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理，排名不分先后

05 未來(lái)展望

合成生物學(xué)將成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的主要支柱。未來(lái)，包括先進(jìn)的基因組編輯、復(fù)雜基因網(wǎng)絡(luò)的組裝和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)在內(nèi)的前沿技術(shù)的結(jié)合將把合成生物學(xué)推向下一個(gè)階段。在細(xì)菌、酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中設(shè)計(jì)具有高度復(fù)雜的相互連接的、與環(huán)境或細(xì)胞代謝相結(jié)合的合成基因回路和途徑，將會(huì)提供前所未有的傳感器處理和生產(chǎn)能力，為生物制藥和細(xì)胞療法帶來(lái)新的機(jī)遇。

由于新冠疫情的流行，生物威脅和生物安全相關(guān)的概念正受到前所未有的關(guān)注和討論，這也是我國(guó)合成生物學(xué)的重點(diǎn)研究的方向之一。

參考文獻(xiàn)：

[1] S. Ausl?nder, D. Ausl?nder, M. Fussenegger, Synthetic biology-the synthesis of biology，Angew Chem Int Ed Engl. 2017, 56 (23):6396–6419.

[2] M. Jiang, C. Chen, T. Chen, C. Zhao, Z. Wang, An International Comprehensive Benchmarking Analysis of Synthetic Biology in China from 2015 to 2020, Chinese Journal of Chemical Engineering .2021, 05.036

[3] 張先恩.中國(guó)合成生物學(xué)發(fā)展回顧與展望[J].中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué),2019,(49)12：1543-1572.

[4] 張強(qiáng),顧明亮.合成生物學(xué)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用[J]. 生命的化學(xué), 2021, 41(1): 113-132.

[5] 張雪,張志強(qiáng),陳秀娟,等,合成生物學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與技術(shù)創(chuàng)新關(guān)聯(lián)分析[J].情報(bào)學(xué)報(bào),2020,39(3):231-242.