日前，百時(shí)美施貴寶（BMS）公司的高管在投資者活動(dòng)上介紹了該公司的研發(fā)戰(zhàn)略和重點(diǎn)項(xiàng)目。自2019年來，該公司研發(fā)管線中的臨床期在研療法從40款增加到86款，在治療模式上也更為多樣，包括蛋白降解劑、細(xì)胞療法、以及多種創(chuàng)新生物制品。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享投資者活動(dòng)上介紹的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。

▲百時(shí)美施貴寶的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

蛋白穩(wěn)態(tài)技術(shù)平臺(tái)生成多款創(chuàng)新療法

百時(shí)美施貴寶的蛋白穩(wěn)態(tài)（Protein Homeostasis）技術(shù)平臺(tái)使用多種不同的方法來達(dá)到降解靶標(biāo)蛋白的效果，其中包括稱為CELMoD的分子膠類化合物。它們通過與E3泛素連接酶Cereblon結(jié)合，改變其底物特異性，讓它能夠標(biāo)記與癌癥相關(guān)的蛋白，促使它們降解。該公司還在研發(fā)雙功能蛋白降解劑和創(chuàng)新單價(jià)蛋白降解劑。這一技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)產(chǎn)出多款在研療法。

▲百時(shí)美施貴寶的蛋白穩(wěn)態(tài)技術(shù)平臺(tái)已生成多款創(chuàng)新在研療法（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

其中，基于度胺類分子進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)生的多款CELMoD已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（Pomalidomide）已經(jīng)是治療多發(fā)性骨髓瘤的常用免疫調(diào)節(jié)藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種度胺類分子抗癌的作用機(jī)制之一是與E3連接酶Cereblon結(jié)合，導(dǎo)致與癌癥相關(guān)的蛋白的降解?；谶@一機(jī)理進(jìn)一步優(yōu)化開發(fā)的一類CELMoD與Cereblon結(jié)合后，能夠促進(jìn)對(duì)Ikaros/Aiolos蛋白的降解，不但提高腫瘤“自殺”的活性，而且刺激效應(yīng)免疫細(xì)胞的增殖。

▲降解Ikaros/Aiolos蛋白的CELMoD作用機(jī)制（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

基于這一平臺(tái)開發(fā)的iberdomide與其它多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)用，已經(jīng)在治療接受過多種前期治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗癌活性。

▲Iberdomide三重組合療法的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

另一款CELMoD療法CC-92480在1期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出更具差異化的臨床活性，在1期臨床試驗(yàn)中與兩種其它標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用，在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中達(dá)到73.7%的客觀緩解率和10.4個(gè)月的中位緩解持續(xù)時(shí)間。

▲CC-92480的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

百時(shí)美施貴寶的目標(biāo)是未來用這兩款藥物取代來那度胺和泊馬度胺。

此外，該公司針對(duì)非霍奇金淋巴瘤優(yōu)化的CELMoD療法CC-99282在早期臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)出良好的抗癌活性，作為單藥在接受過多種前期治療的患者中達(dá)到40%的客觀緩解率。

多方向改良癌癥免疫療法

百時(shí)美施貴寶的抗PD-1抗體Opdivo已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療多種癌癥類型。該公司的一個(gè)重要研發(fā)方向是進(jìn)一步擴(kuò)展它的適用范圍，并且開發(fā)新一代癌癥免疫療法，以構(gòu)成療效更佳的組合療法。

在擴(kuò)展Opdivo適用范圍方面，它與化療聯(lián)用作為輔助療法，在治療早期肺癌的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR）的主要終點(diǎn)，組合療法組的pCR率為24.0%，顯著優(yōu)于化療組（2.2%）。這一組合也同時(shí)獲得具有臨床意義的無事件生存期數(shù)據(jù)。

▲Opdivo與化療聯(lián)用，輔助治療早期肺癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

此外，Opdivo與LAG-3抗體relatlimab聯(lián)用，在一線治療黑色素瘤患者的3期臨床試驗(yàn)中顯著提高患者的無進(jìn)展生存期。這一組合的監(jiān)管申請(qǐng)已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，有望明年春天獲得批準(zhǔn)。該公司還將探索這一組合在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌方面的療效。

圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)

在開發(fā)新一代癌癥免疫療法方面，百時(shí)美施貴寶的CC-95251是一款靶向SIRPα的單克隆抗體。腫瘤細(xì)胞通過在細(xì)胞表面表達(dá)CD47，防止它們被巨噬細(xì)胞吞噬。CC-95251通過阻斷SIRPα介導(dǎo)的CD47信號(hào)傳導(dǎo)，增加巨噬細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞的同時(shí)，可能提高腫瘤抗原的呈遞，從而進(jìn)一步增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。

▲CC-95251作用機(jī)制（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

它在治療非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的活性和安全性，達(dá)到41%的客觀緩解率。

BMS-986415是一款與Dragonfly Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的IL-12融合蛋白療法。IL-12對(duì)腫瘤微環(huán)境中的多種先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生作用，在不同的臨床前模型中表現(xiàn)出顯著抗癌活性，然而它的穩(wěn)定性不高。BMS-986415將IL-12的亞基與抗體的Fc端融合在一起，顯著提高了融合蛋白的穩(wěn)定性。這款療法已經(jīng)進(jìn)入1a期臨床開發(fā)階段。

▲BMS-986415簡(jiǎn)介（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

針對(duì)腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用，該公司的另一個(gè)研發(fā)方向是靶向IL-8信號(hào)通路。腫瘤微環(huán)境中的IL-8能夠募集具有免疫抑制功能的中性粒細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞遷移到腫瘤微環(huán)境中，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的3期臨床試驗(yàn)中，IL-8在介導(dǎo)耐藥性方面的作用已經(jīng)得到驗(yàn)證。

▲IL-8的免疫抑制作用（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

BMS-986253是一款創(chuàng)新抗IL-8抗體療法，它與抗PD-1抗體Opdivo聯(lián)用，在治療已經(jīng)接受過PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療的黑色素瘤患者中，表現(xiàn)出積極的初步臨床活性。

此外，百時(shí)美施貴寶也在開發(fā)癌癥免疫療法以外的抗癌療法。該公司與衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的MORAb-202是一款靶向葉酸受體α的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它作為單藥已經(jīng)在多種癌癥類型中表現(xiàn)出臨床活性。

進(jìn)一步拓展細(xì)胞療法技術(shù)平臺(tái)

該公司靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi作為二線療法，在治療大B細(xì)胞淋巴瘤患者的3期臨床試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，顯著改善患者的無事件生存期，完全緩解率和無進(jìn)展生存期。

百時(shí)美施貴寶還在與多家外部公司和研究機(jī)構(gòu)合作，開發(fā)下一代細(xì)胞療法，包括靶向雙重抗原的CAR-T療法，治療實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法和同種異體CAR-T療法等等。

百時(shí)美施貴寶公司的高管還在投資者會(huì)議上介紹了其潛在“first-in-class”TYK2別構(gòu)抑制劑deucravacitinib，與楊森聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新抗凝血藥物milvexian，以及潛在“first-in-class”心血管藥物mavacamten等創(chuàng)新療法的研發(fā)布局。限于篇幅，本文不做一一介紹。向藥明康德微信號(hào)回復(fù)“BMS”即可下載投資者活動(dòng)PPT報(bào)告。

參考資料：

[1] Bristol Myers Squibb Investor Event. Retrieved November 19, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/2021-BMS-Investor-Event-Presentation.pdf

（原文有刪減）