作者：茴香

2019年，阿斯利康斥資近70億美元，押注日本制藥企業(yè)第一三共，共同開發(fā)靶向HER2的抗體偶聯(lián)物藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）；

2020年，吉利德宣布以210億美元收購抗體藥公司Immunomedics，因此獲得了首個抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Trodelvy；

2021年，珍寶島宣布將設(shè)立全資子公司，從事抗腫瘤ADC藥物的研發(fā)，項目擬總投資約17億元……

據(jù)不完全統(tǒng)計，自2019年至今，全球ADC藥物交易達1000億美元以上，包括榮昌生物、BMS等企業(yè)參與。

天價交易背后，ADC藥物到底有何魔力？

三代ADC“蛻變”

ADC藥物由單克隆抗體（mAb）、偶聯(lián)鏈（Linker）和細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，通過一定偶聯(lián)技術(shù)，實現(xiàn)它們之間的合理組合。

“簡單來說，就是由ADC上的抗體與靶標的抗原進行結(jié)合，通過細胞的內(nèi)吞作用，內(nèi)吞入細胞內(nèi)進行payload的釋放，之后與DNA的嵌合，微管蛋白的抑制等等，最后導(dǎo)致細胞的凋亡和死亡?！焙＝鸶襻t(yī)學(xué)總監(jiān)——劉永升博士說道。

其實，早在20世紀初，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者、德國科學(xué)家保羅·埃爾利希就已經(jīng)提出ADC的概念，并稱呼為“魔法子彈”。

“ADC藥物按照發(fā)展歷史，分成三代?！?

第一代ADC

如絲裂霉素C、依達魯霉素、蒽環(huán)類，主要通過不可切割的連接劑（使用酰胺或琥珀酰亞胺間隔劑）與小鼠mAb偶聯(lián)。

2000年，首個抗體偶聯(lián)藥物獲得FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但因為穩(wěn)定性等問題，之后撤市。

第二代ADC

隨著mAb技術(shù)發(fā)展，發(fā)現(xiàn)更強的抗癌小分子，與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。

然而，目前大多數(shù)第二代ADC的治療窗口很窄，原因是脫靶毒性、與未結(jié)合抗體的競爭以及藥物與抗體比率（DAR）為8的ADC的聚集或快速清除。

第三代ADC

在第一代和第二代的基礎(chǔ)上，對第三代的ADC藥物開發(fā)有非常好的基礎(chǔ)作用。

第三代ADC利用小分子藥物，與工程mAb的位點特異性結(jié)合，使DARs為2或4，無系統(tǒng)毒性增加，無未結(jié)合mAb，穩(wěn)定性和藥動學(xué)改善，解聚速度慢，效價高，對抗原水平較低的細胞具有較高的活性。

ADC藥物－研發(fā)難點

近3年來，隨著資本狂潮的“入侵”，ADC藥物似乎大有下一個“PD-1”的跡象，一場激烈的“靶點戰(zhàn)”已在路上。

根據(jù)國盛證券研報顯示，目前全球ADC共有152個靶點項目，HER2占據(jù)榜首，為15%，亞軍EGFR為7%，TROP-2位居第三4%。

全球在研 ADC 藥物靶點分布

資料來源：國盛證券研究所

如何在這場“靶點戰(zhàn)”盛宴中拔得頭籌，是眾多研發(fā)企業(yè)急需思考的問題。

“ADC藥物，是通過偶聯(lián)鏈Linker將單抗，和小分子細胞毒藥物偶聯(lián)在一起，聯(lián)合成靶向生物藥，兼具單抗的精準靶向優(yōu)勢和小分子細胞毒藥物的高效殺傷優(yōu)勢，能夠降低藥物的系統(tǒng)性毒副作用，提高藥物治療窗并拓展抗體治療潛能?！眲⒂郎榻B道。

“因此正確的靶標、抗體、Linker以及有效載荷（cytotoxic/payloads）是影響ADC藥物的四個關(guān)鍵因素?！眲⒂郎f，具體來看：

連接小分子細胞毒素藥物和單抗的Linker的結(jié)構(gòu)，以及化學(xué)性質(zhì)對ADC的藥效有重要影響，對特異性和安全性非常重要。Linker設(shè)計的前提是在血液循環(huán)中穩(wěn)定，但達到一定狀態(tài)時能夠分解，以便能順利的在腫瘤部位釋放有毒物質(zhì)。

同時，Linker在緩沖溶液中保持適當?shù)姆€(wěn)定也非常重要的，如此方可開發(fā)出靜脈給藥的方式。

“當下，ADC類藥物正在進行多種新型有效載荷、新型連接技術(shù)以及各種工程抗體的研究，這些ADC有望實現(xiàn)更安全和更有效的抗腫瘤治療。再者雙抗、多抗等也是未來ADC藥物研發(fā)可以借鑒的思路之一。”他認為。

如何找到理想靶標？

目前，ADC藥物主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，由于腫瘤細胞表面只存在有限數(shù)量的抗原，ADC輸送到腫瘤細胞的藥物量也很低，因此理想抗原靶點的選擇至關(guān)重要。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院——高靜教授認為，理想的ADC靶標，需要滿足三點：

一是要在腫瘤細胞表面高表達，即靶點的抗原性較好；

二是要在正常組織中低表達或不表達，或至少表達限定在特定的組織中，以免產(chǎn)生一些不良的毒副反應(yīng)；

三是其表達最好與患者的預(yù)后呈負相關(guān)性，即靶標表達的程度越高，患者的預(yù)后越差。

滿足以上三點，可能找到一個理想的靶標。

但理想與現(xiàn)實存在真實差異，如何將理論的內(nèi)容，成功轉(zhuǎn)化為與臨床相結(jié)合的實踐，才是找到ADC藥物理想靶標的關(guān)鍵。

高靜教授表示，ADC藥物已經(jīng)成為我國下一輪新藥研發(fā)的熱潮之一，“可以從一些特殊靶點入手，成為‘first-in-class’ADC藥物研究的特例?！?sup>[3]

經(jīng)驗領(lǐng)域包括腫瘤、內(nèi)分泌、呼吸、消化、風(fēng)濕免疫等。協(xié)助多家Biotech公司及Biopharm公司進行醫(yī)學(xué)策略梳理及方案設(shè)計。

參考來源：

1、佰傲谷BioValley：ADC藥物？何方神圣

2、同寫意：困境與策略：漫談ADC藥物歷史、工藝與臨床開發(fā)

[3]：血液科：CSCO 速度 | 高靜教授：ADC藥物靶點的機遇與挑戰(zhàn)