以PROTACs為代表的靶向蛋白降解劑是新藥研發(fā)的熱點之一。然而，決定PROTACs特異性和活性的因素仍然沒有得到深入的了解。近日在《自然》子刊Nature Communications上發(fā)表的一篇論文中，佛羅里達大學藥學院的Yaxia Yuan、Guangrong Zheng、和Daohong Zhou博士率領的研究團隊，發(fā)現(xiàn)在設計PROTAC分子時，發(fā)現(xiàn)在靶點蛋白上具有特定特征的賴氨酸（Lys）非常重要?；谶@一策略，該團隊開發(fā)出同時靶向降解BCL-xL和BCL-2的PROTAC降解劑。它與只靶向BCL-xL的PROTAC分子相比，在體外實驗表現(xiàn)出更強的抗白血病活性。

PROTAC分子的一端可以與靶點蛋白結(jié)合，另一端可以募集E3泛素連接酶，給靶點蛋白打上泛素的“標簽”，促進它們被蛋白酶體降解。這一作用方式可能提供靶向以往“不可成藥”靶點的新手段。

BCL-xL和BCL-2是抗凋亡BCL-2蛋白家族中的成員，在促進腫瘤發(fā)生、進展、和耐藥性方面起到重要作用。由于很多白血病和實體瘤同時依靠BCL-xL和BCL-2生存，因此同時降解它們的PROTAC分子可能具有更廣泛的治療潛力。

這一研究團隊發(fā)現(xiàn)，在蛋白被泛素修飾的過程中，E3連接酶通過募集E2連接酶，最終將泛素結(jié)合在目標蛋白表面的賴氨酸上。因此目標蛋白表面需要存在能夠被E2連接酶觸達，將泛素蛋白連接到上面的賴氨酸。這些賴氨酸的數(shù)目，構(gòu)象等特征對蛋白降解劑的活性和特異性都有重要的影響。

▲蛋白被泛素修飾的過程（圖片來源：Rogerdodd, CC BY-SA 3.0 <http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/>, via Wikimedia Commons）

以改善E2連接酶對靶蛋白表面賴氨酸的觸達為目標，研究人員設計出一系列創(chuàng)新PROTAC分子，并且發(fā)現(xiàn)一種能夠同時靶向降解BCL-xL和BCL-2的PROTAC分子。在體外實驗中，它與只靶向降解BCL-xL的PROTAC分子相比，顯示出更強的抗白血病活性。

研究人員在論文的討論環(huán)節(jié)指出，PROTAC分子能否成功介導對目標蛋白的泛素修飾，不但需要與E3連接酶和目標蛋白形成穩(wěn)定的三元結(jié)構(gòu)，而且目標蛋白表面是否存在能被E2連接酶觸達，連接泛素分子的賴氨酸也至關重要。因此，對包含E2連接酶在內(nèi)的復合體進行計算模型分析，可能幫助改進PROTAC分子的特異性和活性。

參考資料：

[1] Lv, et al., (2021). Development of a BCL-xL and BCL-2 dual degrader with improved anti-leukemic activity, Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-021-27210-x