p53是一種能保護細胞免于DNA損傷的特殊蛋白，在利用CRISPR技術進行基因編輯時其能被激活；而失活的p53突變是癌癥中最豐富的遺傳改變，攜帶突變p53的細胞往往擁有一定的生存優(yōu)勢，其最終可能會導致癌癥發(fā)生。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome： implications for CRISPR-based therapies”的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了CRISPR、p53和其它癌基因之間的新型關聯(lián)，這或許能在不影響“基因魔剪”有效性的情況下有效預防突變細胞的積累。

如今科學家們對利用CRISPR方法來進行基因編輯的潛力寄予了很大希望，他們認為其是未來精準醫(yī)學研究不可或缺的一部分，然而在該方法稱為醫(yī)院使用的常規(guī)方法之前，研究人員或許還需要克服幾個障礙。其中一項挑戰(zhàn)就是在細胞受到DNA損傷時細胞的行為如何發(fā)生改變，CRISPR基因編輯往往會以一種可控的方式來引起這種損傷，而對細胞的損傷會激活p53蛋白，其能作為細胞對DNA損傷的“急救反應”。

如今研究人員已經(jīng)知道，當p53處于活性狀態(tài)時，CRISPR技術的效果往往較差，但與此同時，缺少p53會讓細胞開始失控生長并發(fā)生癌變；在一半以上的癌癥類型中，p53的基因都會發(fā)生突變并且無法保護細胞抵御失控的分裂，因此避免這種突變細胞的積累就變得非常重要了。這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當應用CRISPR技術時，攜帶p53失活突變的細胞就會獲得一種生存優(yōu)勢，同時其也能在混合的細胞群中不斷積累。此外，研究人員還識別出了一種能將基因與對p53突變有相似效應的突變相關聯(lián)的一種特殊網(wǎng)絡，而且他們發(fā)現(xiàn)，短暫地抑制p53或許是一種可能性的藥物性策略來預防攜帶此類突變的細胞發(fā)生富集。

研究者Long Jiang表示，在CRISPR背景下抑制p53似乎是矛盾的，然而有些研究報道支持這一觀點，即p53的抑制會讓CRISRP技術變得更加有效；本文中，研究者也發(fā)現(xiàn)這或許能夠抵消p53和一些相關基因發(fā)生突變的細胞發(fā)生富集或積累。本文研究對于未來CRISPR技術的臨床應用具有一定的促進作用，因為研究者識別出了一種可能性的候選基因網(wǎng)絡，當對細胞應用CRISPR技術時就需要嚴格控制細胞中所出現(xiàn)的突變。另一種可能性的結論就是，短暫抑制p53或許能作為一種減少突變細胞富集的新型策略。研究者還指出，DNA損傷反應或許能作為開發(fā)更加精確的導向RNA序列的一種可能性的標志，該序列或能被用來揭示CRISPR技術所要改變的DNA序列的位點。

本文研究主要基于CRISPR、對離體細胞進行CRISRP篩選實驗以及對DepMap數(shù)據(jù)庫進行分析。下一步研究人員將會深入研究理解所描述的機制之間的關聯(lián)性到底有多大。

在細胞培養(yǎng)物中，當對細胞進行CRISPR修飾時，我們就能看到攜帶p53突變的細胞會迅速明顯地富集，然而前提是攜帶這些突變的細胞從一開始就存在。因此目前研究人員可以證明其中機制的存在以及影響該機制的因素，但他們并不知曉這在多大程度上是一個真正的問題，這或許就是研究人員希望在更多的臨床中心測試中需要進一步探索的問題。

綜上，本文研究結果表明，研究人員在CRISPR誘導的DNA損傷的背景下揭示了p53的生物學細節(jié)，同時也識別出了能促進CRISPR基因編輯技術更加安全應用的策略。

注：原文有刪減

原始出處：

Long Jiang, Katrine Ingelshed, Yunbing Shen, et al. CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome: implications for CRISPR-based therapies, Cancer Research (2021). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-21-1692

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