文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：海默

要說什么是困擾當(dāng)代人最多的問題，“肥胖”一定是其中之一。據(jù)Nature報(bào)道，自1975年以來，世界范圍內(nèi)的人口肥胖率足足增加了2倍。在美國(guó)，有2/3的人口超重，超過1/3的成人和兒童肥胖，“減肥”成了當(dāng)代人日常生活的“主旋律”。

隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)肥胖不僅僅影響外觀，還與我們的身體健康息息相關(guān)，超重的人患多種嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)上升。例如，肥胖者更易患有2型糖尿?。═2D）、心血管疾病、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌等疾病，與體重正常的人相比死亡率也更高。在COVID-19大流行期間，研究人員還發(fā)現(xiàn)，患病后的死亡率會(huì)隨著身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的增加而升高。這樣看來，“減肥”的確刻不容緩。

與肥胖密切相關(guān)的代謝和心理疾?。▉碓矗篘ature Reviews Drug Discovery）

導(dǎo)致肥胖的原因多種多樣，高熱量食物的流行、運(yùn)動(dòng)量減少、睡眠不足、精神壓力和抗癲癇或精神藥物的使用都會(huì)引起肥胖。同時(shí)，遺傳因素對(duì)體重的影響也不容忽視。我們經(jīng)常會(huì)把“胖”與“自律”聯(lián)系在一起，但目前科學(xué)界普遍將肥胖歸為一種慢性退行性疾病。這就要求在肥胖相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域更多投入，并鼓勵(lì)制藥公司制定體重管理策略，從醫(yī)學(xué)角度對(duì)體重進(jìn)行科學(xué)干預(yù)。

受技術(shù)和社會(huì)等因素限制，尋找抗肥胖藥物（AOM）之路仍是困難重重。一直以來，我們對(duì)食欲控制的分子機(jī)制理解非常有限，直到過去20年間才發(fā)展到能進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的程度。不僅如此，AOM往往伴隨著心血管（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明）、自殺風(fēng)險(xiǎn)增加（如利莫那班）、藥物依賴和濫用等副作用，嚴(yán)重限制了AOM的應(yīng)用。

食欲控制的分子機(jī)制（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

直到最近，胰高血糖素樣肽1受體（GLP1R）激動(dòng)劑類候選藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異，讓我們更有信心相信基于藥物的肥胖管理的可行性。今年6月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德開發(fā)的Wegovy（司美格魯肽）注射液，用于至少患有一種體重相關(guān)疾?。ǜ哐獕夯騎2D等）的超重成年人或肥胖癥患者。這是FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)用于體重管理的GLP1R激動(dòng)劑，2014年，利拉魯肽獲批用于治療成人肥胖。但與手術(shù)減肥相比，目前獲批的體重管理藥物仍遜色不少。理想的AOM應(yīng)該能夠在減輕心血管疾病或其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可以大規(guī)模、可持續(xù)地減輕體重。

AOM與手術(shù)加肥效果對(duì)比（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

11月23日發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的綜述文章回顧了藥物治療減肥的發(fā)展歷程，并討論了目前開發(fā)AOM面臨的挑戰(zhàn)和最新進(jìn)展。

減肥藥物發(fā)展史

減肥藥物的發(fā)展歷程漫長(zhǎng)而曲折，許多藥物因?yàn)榘踩詥栴}而最終退出市場(chǎng)。上個(gè)世紀(jì)，安非他命、甲狀腺激素、二硝基苯酚等藥物由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)后不久即撤市。一些作用于中樞的擬交感神經(jīng)藥物，如芬特明、安非拉酮等只能用作短效減肥藥物。

研究人員嘗試通過多種機(jī)制來開發(fā)減肥藥物，如線粒體解偶聯(lián)劑、擬交感神經(jīng)藥物、5-羥色胺能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑等。但研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)長(zhǎng)期以可耐受劑量給藥時(shí)，往往無法實(shí)現(xiàn)平均體重減輕超過原始體重10%的目標(biāo)，并且更嚴(yán)重的是，隨著體重的不斷減輕，許多嚴(yán)重的急性、慢性不良反應(yīng)也隨之而來。

AOM主要通過控制能量平衡的外周或中樞途徑發(fā)揮作用，但很少有藥物能同時(shí)作用于這兩種途徑。例如，奧利司他只作用于胃腸道，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有效果，可作為脂肪酶抑制劑，減少胃腸道對(duì)膳食脂肪的吸收。作用于中樞以增強(qiáng)飽腹感的AOM通常通過調(diào)節(jié)5-羥色胺能、去甲腎上腺素能或多巴胺能作用發(fā)揮減肥效果。

在美國(guó)和歐洲，奧利司他、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽3 mg以及最近獲批的司美格魯肽2.4 mg已作為肥胖癥治療藥物獲批并被廣泛使用。安非他酮是多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑。雖然阿片類拮抗劑納曲酮在單藥治療中不會(huì)引起體重減輕，但它阻斷了下丘腦釋放的β-內(nèi)啡肽激活的阿片受體的抑制作用，與安非他酮結(jié)合可減少食物攝入量。

2014年，利拉魯肽3 mg成為FDA首個(gè)獲批用于治療成人肥胖的GLP1 AOM藥物，2020年又獲批用于12歲及以上肥胖青少年的體重管理。在此之前，利拉魯肽其實(shí)是皮下注射的T2D治療藥物，每日用藥劑量為1.8 mg，并顯示出較低的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率。FDA最新批準(zhǔn)的GLP1R激動(dòng)劑司美格魯肽減肥效果令人驚喜。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組體重下降2.4%相比，用司美格魯肽治療68周后，肥胖或超重但未患有糖尿病的個(gè)體體重下降了14.9%。雖然典型的GLP1不良反應(yīng)（主要是惡心、腹瀉、嘔吐和便秘）仍然普遍存在，但該藥物的耐受性通常良好。

新興減肥策略

雖然目前AOM仍面臨耐受性、安全性差的問題，但隨著藥物研發(fā)技術(shù)的提升，多個(gè)重要靶點(diǎn)還是在減肥藥物的研發(fā)中引發(fā)關(guān)注。

目前處于臨床階段的減肥藥物（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

1. 腸促胰島素療法

腸促胰島素（incretin）是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的多肽激素，人體內(nèi)的腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。DPP4抑制劑可以間接提高GLP1和GIP的循環(huán)濃度，以改善血糖控制而不會(huì)出現(xiàn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

GLP1相關(guān)候選藥物

在過去的幾十年中，腸促胰島素相關(guān)研究的進(jìn)步和DPP4抑制劑的成功促使了一系列GLP1R激動(dòng)劑藥物的獲批。當(dāng)機(jī)體進(jìn)食后，GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌和胰島素β細(xì)胞的增長(zhǎng)，可延緩胃排空并維持飽腹感，進(jìn)而產(chǎn)生減肥的效果。GLP1R激動(dòng)劑對(duì)機(jī)體內(nèi)的關(guān)鍵外周器官及大腦的能量和葡萄糖代謝能產(chǎn)生直接和間接的影響。

GLP1對(duì)外周器官及大腦產(chǎn)生的影響（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

2014年12月，利拉魯肽 3mg成為FDA第一個(gè)批準(zhǔn)的用于治療肥胖癥的GLP1R激動(dòng)劑，所用劑量為治療T2D的2倍左右。使用利拉魯肽治療1年后，受試者的平均體重下降了8%，對(duì)照組體重下降2.6%。接受利拉魯肽治療組中約有1/3的患者體重減輕超過5%，1/3患者體重減輕超10%；相比之下對(duì)照組中分別有27%和11%的受試者達(dá)到了上述效果。臨床試驗(yàn)結(jié)果證明GLP1R激動(dòng)劑可用于改善肥胖患者的新陳代謝并適度降低體重，同時(shí)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

司美格魯肽2.4 mg于今年6月獲批用于肥胖或超重成人的慢性體重管理，所用劑量遠(yuǎn)高于獲批治療T2D的劑量。在一項(xiàng)為期1年的Ⅱ期臨床研究中，日劑量約為高劑量利拉魯肽的10%，而體重減輕量約翻了一倍。一半受試者的體重減輕超過15%，1/3受試者體重減輕20%以上。在一項(xiàng)司美格魯肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，每周給藥1次治療68周后，未患有糖尿病的肥胖患者體重減輕了14.9%（對(duì)照組減輕了2.4%）；患有糖尿病的肥胖患者體重減輕了9.6%（對(duì)照組為-3.4%）。司美格魯肽在肥胖癥患者，尤其是患有糖尿病的肥胖癥患者中減輕體重的效果可謂具有變革性，為AOM藥物建立了新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

目前仍有其他肽類藥物和小分子GLP1R激動(dòng)劑處于臨床階段開發(fā)中，禮來的口服GLP1R激動(dòng)劑GLPR-NPA目前正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

GIP相關(guān)候選藥物

GIP又叫胃抑制肽，由小腸黏膜的K細(xì)胞產(chǎn)生，與GLP1同屬腸促胰島素家族。GIP是機(jī)體內(nèi)一種重要的代謝激素，發(fā)揮多種生理作用，如抑制胃酸分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動(dòng)和排空以及促進(jìn)小腸液的分泌等。

GIP激動(dòng)劑是否能用于治療肥胖癥和T2D仍不明確，有研究表明GIP的胰島素促進(jìn)作用在T2D患者中減弱。但大量臨床前證據(jù)顯示，GIP人拮抗劑可以改善全身的能量和葡萄糖代謝，可能是通過改善中樞神經(jīng)對(duì)瘦素的敏感性實(shí)現(xiàn)?？偟膩碚f，長(zhǎng)效GIPR激動(dòng)劑可降低體重并改善葡萄糖的攝取。目前，諾和諾德的長(zhǎng)效GIPR激動(dòng)劑正在進(jìn)行治療T2D和肥胖癥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

2. 基于腸促胰島素的多激動(dòng)劑

除了對(duì)選擇性GLP1R和GIP單一激動(dòng)劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，考慮到哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)節(jié)能量平衡的激素遠(yuǎn)不止一種，目前已有多種同時(shí)靶向GLP1R、GIP和/或胰高血糖素的多激動(dòng)劑進(jìn)入臨床階段研究。

目前已報(bào)道了兩種GIPR/GLP1R雙效激動(dòng)劑的Ⅱ期臨床結(jié)果。諾和諾德與羅氏合作的NN9709在為期12周的T2D Ⅱ期臨床研究中降低了血糖、體重和總膽固醇，但體重降低與利拉魯肽相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]到司美格魯肽2.4 mg在Ⅲ期臨床中的出色表現(xiàn)，2020年諾和諾德中止了NN9709的臨床開發(fā)。

禮來的tirzepatide是一種大分子多肽藥物，也是一種GIPR/GLP1R雙效激動(dòng)劑，兼具降糖和減肥功效。臨床試驗(yàn)SURPASS-4中，使用tirzepatide 15 mg的患者HbA1c水平降低了2.58%，對(duì)比對(duì)照組接受甘精胰島素治療的患者只降低了1.44%；體重方面，實(shí)驗(yàn)組患者體重在52周內(nèi)平均減輕了11.7 kg。禮來發(fā)布的Q3財(cái)報(bào)顯示，禮來已向FDA遞交了tirzepatide的新藥申請(qǐng)，有望在2022年登陸市場(chǎng)。

3. 瘦素、瘦素增敏劑和MC4激動(dòng)劑

1994年瘦素（Leptin）的發(fā)現(xiàn)加深了科學(xué)界對(duì)外周激素如何向大腦發(fā)出信號(hào)以調(diào)節(jié)能量平衡的理解。瘦素的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，包括極度進(jìn)食、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和下丘腦性閉經(jīng)等。美曲普汀（metreleptin）于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，瘦素補(bǔ)充劑在很大程度上改善了先天性瘦素缺乏患者的代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌狀況。瘦素單藥使用減輕體重效果不明顯，與普蘭林肽（pramlintide）聯(lián)合使用有一定的減肥效果。此外臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)，celastrol和withaferin A等一些植物來源的小分子可通過改善機(jī)體對(duì)瘦素的敏感性來減輕體重。

瘦素通過激活A(yù)RC中的POMC神經(jīng)元來調(diào)節(jié)能量代謝，并進(jìn)一步激活MC4受體誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生飽腹感?？茖W(xué)界對(duì)靶向MC4受體開發(fā)減肥藥物寄予厚望，然而目前開發(fā)的MC4受體激動(dòng)劑往往會(huì)交叉刺激結(jié)構(gòu)相關(guān)的MC1、MC3和MC5受體，這些受體在神經(jīng)內(nèi)分泌過程中起到重要作用，如頭發(fā)和皮膚的色素沉著、能量穩(wěn)態(tài)和紅細(xì)胞分化等。目前有許多MC4受體激動(dòng)劑因體重減輕不及預(yù)期、不良反應(yīng)等原因中止臨床試驗(yàn)，如禮來的LY2112688、諾和諾德的MC4-NN-0453、默克的MK-0493和阿斯利康的AZD2820等。

4. 胰島淀粉樣肽

胰島淀粉樣肽（IAPP）由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生，是一種與胰島素共同分泌的肽類物質(zhì)。IAPP可減少葡萄糖的產(chǎn)生和減緩食物在胃中的排空速度，通過集中控制飽腹感來減少食物的攝入。諾和諾德的長(zhǎng)效IAPP類似物cagrilintide（AM833）此前公布了單藥治療II期試驗(yàn)和與司美格魯肽 2.4 mg聯(lián)用的I期試驗(yàn)。單藥試驗(yàn)顯示治療26周后，AM8334.5 mg組體重下降10.8%，而安慰劑組體重僅下降3%，達(dá)到了研究的主要臨床終點(diǎn)，并顯示出良好的安全性和耐受性；與司美格魯肽聯(lián)合用藥試驗(yàn)顯示，治療20周后，接受最高劑量治療的患者平均體重從基線95.1 kg下降了17.1%。

5. 胃饑餓素

胃饑餓素（Ghrelin）是一種主要由胃內(nèi)P/D1細(xì)胞分泌的肽激素，作用于下丘腦以刺激食物的攝入。胃饑餓素可以抑制胰島素的分泌，有升高血糖的效果，并能導(dǎo)致體重的增加。但胃饑餓素能否作為治療肥胖的靶點(diǎn)仍具有爭(zhēng)議，據(jù)報(bào)道在體重較輕人群和厭食癥患者中，?；?胃饑餓素的循環(huán)濃度升高，而在一些肥胖人群中濃度較低。目前為止，靶向胃饑餓素的藥物發(fā)現(xiàn)尚未發(fā)現(xiàn)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的AOM藥物，但胃饑餓素仍是唯一已知的能夠增加饑餓感并有效激活驅(qū)動(dòng)食欲的下丘腦AGRP神經(jīng)元的循環(huán)信號(hào)。

除以上AOM藥物開發(fā)新策略外，線粒體解偶聯(lián)劑、GDF15和酪氨酸肽等方法也逐漸受到廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是有潛力的肥胖治療手段。

展望

AOM的開發(fā)受預(yù)測(cè)心血管安全性的動(dòng)物模型翻譯價(jià)值有限以及相當(dāng)大的患者異質(zhì)性等因素限制，目前仍困難重重。肥胖癥患者通常是心血管疾病的高危人群，且往往患有使藥物安全性評(píng)價(jià)復(fù)雜化的并發(fā)癥。最近司美格魯肽和tirzepatide等的成功使人們重拾開發(fā)AOM的信心，兩個(gè)藥物均報(bào)道了遠(yuǎn)超10%的平均體重下降。是否還有比美格魯肽和tirzepatide更優(yōu)秀的AOM可以達(dá)到與減肥手術(shù)相當(dāng)?shù)男Ч档梦覀児餐诖?

參考資料：

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